联合用药预防腹腔镜手术术后恶心呕吐的随机双盲对照研究

朱琳

用于防治术后恶心呕吐的药物种类繁多，但是目前没有一种药物或技术对所以病人都有十分满意的效果。本研究旨在探讨托烷司琼及地塞米松联合长托宁、氟哌利多或生理盐水预防静吸复合全身麻醉腹腔镜术后恶心呕吐的有效性及安全性，为临床合理选择预防PONV的方法提供借鉴。

1 对象和方法

1.1 对象和分组 选择择期接受全麻腹腔镜手术的患者，手术类型为腹腔镜下胆囊切除、腹股沟疝修补、输卵管切除术、子宫或卵巢良性肿瘤切除；年龄18-75岁；无明显重要器官功能疾病；没有使用该试验所用药物的禁忌症。排除标准：术前和术中止吐治疗（术前48h内接受止吐治疗）；局部麻醉或局部麻醉联合全身麻醉者；ASA>Ⅲ，肥胖（体重指数BMI大于40）；滥用药物史，孕妇及哺乳期妇女；有可能引起恶心呕吐的消化道、中枢神经系统及其他系统疾病史；皮质类固醇禁忌证病史；资料不完整或不连续者。用随机数表法随机双盲分组，直到试验完成及数据统计分析完成揭盲时各参与人员均不知道受试对象的分组情况。

1.2 麻醉方法

手术前常规禁食禁饮8小时以上，入室前30min肌注阿托品0.5mg、地西泮10mg。均采用静吸复合全身麻醉，缓慢注射咪达唑仑、芬太尼、依托咪酯、顺式阿曲库铵，快诱导经口气管插管，间歇正压通气机控呼吸。麻醉维持以丙泊酚、瑞芬太尼、顺式阿曲库铵恒速泵注及吸入1%-3%七氟烷。术中维持呼气末二氧化碳分压在 35-45mmHg。CO2气腹腹内压维持在15mmHg左右。三组在诱导期缓慢静注托烷司琼2mg、地塞米松10mg，在关气腹时缓慢静注盲法抽取的药物1ml。术中充分给氧，维持患者生命征稳定，维持平均动脉压60-100mmHg，SpO2≥95%。手术结束转至麻醉后恢复室复苏，避免用新斯的明拮抗肌松药残余作用。所有患者不使用静脉镇痛泵行术后镇痛。

1.3观察指标

术前访视评价并记录患者PONV的预期发生率，参照Apfel制定的简化评分2：使用麻醉镇痛药、女性、非吸烟、有PONV史和晕动史，无以上4种情况发生率为10%，具备以上1、2、3、4种情况者的发生率分别为21%、39%、61%、79%。记录观察期内发生PONV事件的患者例数，出现恶心、呕吐任一症状视为发生PONV，在术后0～2h、2～24h期间分别观察并记录，并随访24h时清醒状态、锥体外系症状、头晕、头痛、排尿困难等不良反应的发生。术后24h恶心呕吐发生情况及严重程度的评估按照WHO规定的标准进行术后恶心呕吐评级：0度：无PONV；Ⅰ度：有恶心但无呕吐；Ⅱ度：30min内呕吐1至2次；Ⅲ度：30min内呕吐3次及3次以上。

1.4 统计学处理

采用SPSS13.0统计软件进行统计学分析，定量资料以均数±标准差（x±s）表示，，利用方差分析进行处理，定性资料利用卡方检验进行统计处理，检验水平（α）为0.05。

2.结果

2.1 一般情况

揭盲后A组为生理盐水组，B组为氟哌利多组，C组为长托宁，失访病人2例，B、C组各一例。三组病人的性别、年龄差異、体重指数、ASA分级、手术种类、手术时间、预期PONV发生率均无统计学差异（p>0.05），见表1。

2.2 PONV发生情况

各组间术后2h、24h中各组PONV发生例数、程度及发生率比较见表2，各组间PONV发生情况无统计学差异（p>0.05）。

2.3 不良反应情况

各组间不良反应锥体外系反应、头晕、头痛、排尿困难的发生率间无统计学差异（p>0.05），见表3。所有患者回到病房后神智清醒。

表1 患者一般情况比较（x±s）

表2 术后2h、24h中各组PONV发生例数、程度及发生率比较

表3 不良反应的发生情况比较

3.讨论

恶心呕吐是术后常见的并发症之一，发生率为20%-80%。术后恶心呕吐的发生受患者本身、麻醉因素、手术因素、还有其它多种因素的影响。本研究选择相同的麻醉方式和麻醉用药，尽量减少组间的差异，采用随机双盲的分组方式，尽量减少人为分组造成的误差，且经过统计学分析，影响因素性别、年龄、手术时间，体重指数各组间均无统计学差异，尽量保证研究的可靠性。

呕吐中枢位于第四脑室腹侧面极后区化学感受器触发区（CTZ）和孤束核上方。中枢刺激和外周刺激可同时影响呕吐中枢和CTZ。CTZ富含毛细血管没有血脑屏障，血液或脑脊液中的药物和外学药品可以直接刺激CTZ，该区域包括了5-羟色胺3受体（5-HT3）、多巴胺2受体（D2）、阿片受体和神经激肽-1受体（ NK-1）。孤束核中有高浓度的脑啡肽受体，组胺受体（H1）和毒蕈碱型受体（M）。当这些受体受到刺激时可将信号传至呕吐中枢。呕吐中枢通过协调迷走神经，脊神经和膈神经传出冲动，控制呼吸道和腹部肌肉，启动呕吐反射。

术后恶心呕吐大多发生在术后24小时内。治疗术后恶心呕吐应针对其基础原因，选择的药物应针对其受累的神经递质和受体，预防术后恶心呕吐的药物应主要作用于孤束核和后极区。

托烷司琼是作用于化学感受器触发区的5-HT3受体拮抗剂，在其它的同类药品中，只有托烷司琼几乎不与其它受体发生作用，因此托烷司琼的副作用较少，安全性好，是选择性更高、亲和力更强的止吐药。大量研究显示托烷司琼能够减低术后恶心呕吐的发生率。

地塞米松是一种可有效减少术后恶心呕吐发生率的药物，其疗效在成人和儿童相似。目前其作用机制不明了，可能与抑制前列腺素合成和刺激内啡肽释放，提高情绪和自我对健康的状态有关。其起效时间大于2小时，因此诱导前给药更有效。地塞米松半衰期为36-72小时，其作用可持续到术后24小时。

氟哌利多主要作用于CTZ的D2受体和H1受体，消除半衰期为2.2小时。因氟哌利多可能导致QT间期的延长和尖端扭转性室性心动过速而受到美国食品及药物管理局（FDA）的“黑箱”警告。FDA批准的氟哌利多最小剂量是2.5mg，但实际上其止吐剂量0.625-1.25mg，低于FDA最小批准剂量。因此不少学者和文献仍认为其应用于PONV是安全的。

长托宁是一种长效选择性抗胆碱药，其消除半衰期为10.35小时，能够长时间的抑制唾液腺和气道腺体分泌物的增多。有研究显示：长托宁预防PONV的效果与托烷司琼相似，优于生理盐水对照组。

目前没有一种止吐药能够完全的阻断所有的致吐受体，因此大于一种止吐药的联合止吐治疗策是目前较好的选择。大量研究显示托烷司琼联合地塞米松预防术后恶心呕吐的效果优于单一用药。孙建明、彭秀兰的研究显示托烷司琼及地塞米松联合氟哌利多预防术后恶心呕吐的效果优于单一用药，或者两药联合。而在本研究中，三药联合预防术后恶心呕吐的临床疗效并不优于托烷司琼联合地塞米松。在前者的研究中，三种药物都在诱导前十分钟给完，且氟哌利多的用量为2mg，而本研究氟哌利多的用量仅为1mg，且氟哌利多是在关气腹时给药，其它两种药在诱导期给药，这些差异导致研究结果的不同。

本研究中，在术后2h各组只有发生恶心的病例，均无出现呕吐的病例；而在术后2h到24h各组均有恶心呕吐的病例，这说明了越靠近给药时间，药物的预防作用越强。三组间不良反应头晕、头痛、排尿困难、锥体外系反应的发生率间无统计学差异。氟哌利多组并没有发生锥体外系的副作用，这为小剂量氟哌利多可安全用于预防术后恶心呕吐提供了证据。

4.结 论

托烷司琼及地塞米松联合长托宁、氟哌利多或生理盐水预防静吸复合全身麻醉腹腔镜术后恶心嘔吐的有效性及安全性相似。三药联合预防静吸复合全身麻醉腹腔镜术后恶心呕吐的临床疗效并不优于托烷司琼联合地塞米松。

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