社区复方制剂抗高血压治疗研究：2年干预效果分析

王馨, 段雪英, 王增武, 陈祚, 王晓梅, 陈伟伟, 朱曼璐, 王文，代表社区复方制剂抗高血压治疗研究项目组

社区复方制剂抗高血压治疗研究：2年干预效果分析

王馨, 段雪英, 王增武, 陈祚, 王晓梅, 陈伟伟, 朱曼璐, 王文，代表社区复方制剂抗高血压治疗研究项目组

目的： 观察复方利血平氨苯喋啶片（北京降压0号）和复方利血平片（复方降压片）长期治疗轻、中度高血压的效果、安全性和依从性。

方法: 选取2008-10至2009-01 北京7个农村社区的轻、中度原发性高血压患者766例，年龄45～75岁，随机分成2组，分别服用北京降压0号（降压0号组，393例）和复方降压片（复降片组，373例），北京降压0号的剂量为0.5～1片/次，1次/d，复方降压片的剂量为1～2片/次，3次/d，观察时间为24个月。

结果:共710例患者完成试验，降压0号组与复降片组患者收缩压/舒张压下降幅度[（24.7±13.9/13.2±8.8）mmHg vs（23.0±14.2/11.9±9.5）mm Hg，1 mmHg=0.133 kPa]、总有效率（89.0% vs 84.5%）、不良反应发生率（0.5% vs 1.34%）差异均无统计学意义（P＞0.05）。对于2级高血压患者，服药后1、6、12、24个月降压0号组舒张压的下降幅度均高于复降片组，差异有统计学意义（P＜0.05）；降压0号组患者在服药24个月末依从性高于复降片组[（99.2±4.8）% vs（98.2±6.5）% ]，差异有统计学意义 （P＜0.05）。

结论:北京降压0号依从性和对2级高血压的降压幅度高于复方降压片。两组不良反应差异不明显，均未见明显的不良作用。

高血压；复方利血平氨苯喋啶片；复方利血平片；安全性；依从性

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:449.)

2002年资料显示[1]，我国≥18岁居民高血压患病率为18.8%，而知晓率、治疗率和控制率很低，农村更甚，三率分别仅为22.5%、17.4%和3.5%[2,3]。研究表明，积极开展社区防治能使高血压三率明显提高，然而要想取得理想的降压效果，大多数患者需使用两种或以上降压药才能达标[1,4-6]，小剂量单片复方制剂不良作用少、疗效叠加、依从性好，被多个指南推荐使用[6，7]。复方利血平氨苯喋啶片（北京降压0号，简称降压0号）和复方利血平片（复方降压片，简称复降片）是我国传统的单片复方降压药物，在构成组分上二者也比较相似，已广泛使用30余年。在基层，特别是经济欠发达地区用量非常大。有研究表明[8]， 降压0号与氨氯地平相比，通过1年的观察，长期疗效也比较肯定，并无明显不良作用[9]。但更长期的疗效如何，复降片的疗效又如何，不同的服药频次依从性有无差别，少有研究。本课题拟就此进行研究，以便为指导社区高血压药物治疗提供依据。

1 对象与方法

研究对象:选取2008-10至2009-01期间就诊于北京7个农村社区卫生服务中心的轻、中度原发性高血压患者，血压水平为1级[140～159/90～99 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]和2级（160～179/100～109 mmHg）[1]，包括正在药物治疗但血压仍在上述范围。年龄45～75岁，具备1项或1项以上影响患者预后的心血管病危险因素：年龄＞65岁、目前吸烟者（＞10支/天）、超重/肥胖、血脂代谢异常、早发心血管病家族史。排除标准：继发性高血压、急性心脑血管事件（发作3月内）、不稳定性心绞痛、严重肝肾疾病、控制不稳定的2型糖尿病和恶性肿瘤等其他严重疾病。入选者自愿参加此研究，并签署知情同意书。研究方案与知情同意书经阜外心血管病医院伦理委员会批准通过。本研究共入选766例，24个月末共失访56例，完成研究者710例。失访人群与研究人群在年龄、身高、体重、血压等特征上分布相似。

研究方法:所有患者停用降压药2周，然后随机分成降压0号（北京双鹤药业股份有限公司）组393例和复降片（常州制药厂有限公司）组373例，治疗时间为24个月，完成研究者降压0号组374例，复降片组336例。起始剂量降压0号为半片，1次/d，复降片1片，3次/d。随机后第2周门诊血压≥140/90 mmHg者，降压0号可改用1片，1次/d，复降片可改用2片，3次/d，此剂量为研究用药的最大用药剂量。随机后第4周血压仍未达标（≥140/90 mmHg）者，两组可以加用1～2种除本组药物外的一线药物，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、钙拮抗剂和β受体阻滞剂。 本研究共13次访视，时间分别是随机前2周、0周，随机后2周，随机后第1、2、3、6、9、12、15、18、21、24个月。随访的内容包括个人基本情况、家族史、身高、体重、腰围、心率、血压、生化检查、治疗情况、服药情况、生活方式干预、经济学评价等。在0周进行随机化，符合入选和排除标准的受试者根据他们进入试验的顺序被依次给予随机号。首先填写随机申请表，发给研究中心，由研究者用计算机程序产生随机号。受试者以1：1的比例被随机分配到降压0号组和复降片组。药物免费提供给患者。

观察指标:（1）血压测量：血压测量由经过培训的具有临床经验的医务人员进行，患者测量前安静休息≥5 min，采用台式水银血压计测量坐位右上臂血压，测量方法参照《中国高血压防治指南》（2005年版）。相隔1～2 min重复测量，分别记录2次的结果。2次结果收缩压（SBP）或舒张压（DBP）差值均≤4 mmHg，否则重测。每次访视均用上述方法测量患者血压。（2）心电图监测：记录受试者RR间期（心率）、PR间期、QRS时限、QT间期等参数。在入选日期3个月内的心电图均可用。（3）体重、身高和腰围测量：所有患者在治疗前和治疗6、12、24个月分别测量体重、身高和腰围，测量均严格按照《心血管病流行病学调查方法手册》[10]进行。（4）实验室指标的检测：测量指标包括电解质、血糖、血脂及肝、肾功能等。在治疗前后不同访视期采血，标本均由指定医院检测，并有质控标本参照。（5）精神状态评价：采用Zung量表，由患者自测评分，共20道题，每题1～4分，总共80分，得分≥40分者提示有抑郁倾向。

评价指标: （1）两种药物的降压效果和高血压控制率：将高血压患者按照血压水平进行分级，SBP 140～159 mmHg，DBP 90～99 mmHg为1级；SBP 160～179 mmHg，DBP 100～109 mmHg为2级[11]。血压分级取SBP和DBP的最高级，分析不同分级的血压下降幅度。高血压控制率：SBP＜140 mmHg和DBP＜90 mmHg的患者所占的比例。疗效标准：显效：DBP下降≥10 mmHg并降至正常或下降≥20 mmHg；有效：DBP下降虽未达到10 mmHg但降至正常或下降10～19 mmHg；无效：未达到上述水平者[12]。（2）药物的不良反应事件：对患者不良反应进行统计，包括：头晕、乏力、恶心、鼻塞、嗜睡、抑郁和消化道出血等。（3）服药依从性：通过药粒监测计算得出：实际用药总量/应用药总量×100%。

2 结果

患者基线临床特征（表1）:降压0号组较复降片组心率快,差异有统计学意义（P＜0.05），两组年龄、身高、体重、腰围和血压差异无统计学意义（P＞0.05）。

心血管病危险因素的发生情况（表2）:高血压患者合并的心血管病危险因素比例由高到低依次为超重或肥胖（85.3%）、血脂代谢异常（54.3%）、早发心血管病家族史（36.1%）、目前吸烟者（21.7%）和年龄＞65岁（17.6%）。心血管病危险因素在降压0号组和复降片组的分布差异无统计学意义（P＞0.05）。

两组患者SBP和DBP（表3）:用药前，两组SBP、DBP差异无统计学意义（P＞0.05）。用药1、6、12和24个月后，两组患者SBP和DBP均较用药前下降,差异有统计学意义（P＜0.05）。用药后各时期两组间SBP和DBP差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组患者基线临床特征

表1 两组患者基线临床特征

注：与降压0号组比较*P＜0.05

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表2 两组高血压患者心血管病危险因素分布（例[%]）

表3 两组患者用药前后收缩压和舒张压变化情况

表3 两组患者用药前后收缩压和舒张压变化情况

注：与用药前比较*P＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa

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高血压患者用药后血压下降幅度（表4）: 降压0号组和复降片组患者用药后24个月时收缩压下降幅度分别为（24.7±13.9） mmHg和（23.0±14.2）mmHg，舒张压下降幅度分别为（13.2±8.8 ）mmHg和（11.9±9.5）mmHg，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。1级高血压患者服用两种药物1、6、12和24个月后，两组间SBP和DBP下降幅度差异无统计学意义（P＞0.05）。2级高血压患者降压0号组1、6、12和24个月后DBP下降幅度高于复降片组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者SBP下降幅度差异无统计学意义（P＞0.05）。

两组患者高血压控制率（表5）:两组患者在用药1、6、12、24个月后的血压控制率差异无统计学意义（P＞0.05）。

两种药物有效率（表6，表7）:两组患者在服用降压0号和复降片1、6、12和24个月后显效、有效和无效率差异无统计学意义（P＞0.05），在1、12和24个月的总有效率差异亦无统计学意义（P＞0.05），降压0号组用药6个月总有效率高于复降片组（P＜0.05）。1级和2级高血压患者分别服用两种药物24个月后显效、有效和无效率差异无统计学意义（P＞0.05）。2级高血压患者降压0号组24个月的总有效率高于复降片组，差异有统计学意义（P＜0.05），而1级高血压患者服药24个月总有效率差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 两组各级高血压患者用药后血压下降幅度

表4 两组各级高血压患者用药后血压下降幅度

注：与降压0号组比较*P＜0.05，余注见表3

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表5 两组高血压患者服用药物后高血压控制率[例(%)]

表6 降压0号和复方降压片24个月干预后有效率[例(%)]

表7 各级高血压患者服用降压0号和复方降压片后24个月有效率[例(%)]

两种药物实验室指标和心电图的监测（表8）:两组患者在服药24个月后血清肌酐、空腹血糖均较基线增高；血钾、天冬氨酸氨基转移酶均较基线下降，差异均有统计学意义（P均＜0.05）；降压0号组患者服药24个月后肌酸激酶较基线下降，甘油三酯较基线升高，复降片组患者服药后总胆固醇较基线下降，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。两组治疗前后钠、氯、丙氨酶氨基转移酶、尿酸、高密度脂蛋白胆固醇差异无统计学意义（P均＞0.05）。两组患者治疗前后心电图无明显改变。

两种药物不良反应:降压0号组出现浅表性胃炎和抑郁症各1例。复降片组出现血压控制不良2例，血脂代谢异常、肝硬化和短暂性脑缺血发作各1例，不良反应出现后即停药。两组不良反应发生率差异无统计学意义（0.5% vs 1.34%，P＞0.05）。

两组患者依从性（表9）:两组患者在服药后1个月和24个月，降压0号组患者依从性高于复降片组（P＜0.05），两组患者在服药后6个月和12个月依从性差异无统计学意义（P＞0.05）。

降压0号组与复降片组的失访率分别为4.8%和9.9%，降压0号组低于复降片组，差异有统计学意义（P＜0.05）。降压0号组和复降片组自愿退出的人数分别为7例和24例。

表8 两种药物治疗前后实验室指标比较

表8 两种药物治疗前后实验室指标比较

注： Na+：钠离子 K+：钾离子 Cl-：氯离子 AST： 天冬氨酸氨基转移酶 ALT： 丙氨酶氨基转移酶 CK：肌酸激酶 Cr：血肌酐 UA：尿酸 TC：总胆固醇 HDL-C： 高密度脂蛋白胆固醇 TG：甘油三酯 FBG：空腹血糖。与同组服药0月相比*P＜0.05

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表9 两组患者在不同治疗时期依从性

表9 两组患者在不同治疗时期依从性

注：与降压0号组相比*P＜0.05

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3 讨论

降压0号与复降片是我国传统固定复方降压药物，在临床应用30余年，对治疗轻、中度原发性高血压患者效果显著，可平稳降压，无严重不良反应。降压0号降压成分包括小剂量利血平、利尿剂氢氯噻嗪、氨苯蝶啶和扩张血管药硫酸双肼屈嗪，而复降片则由更小剂量的利血平、氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪以及盐酸异丙嗪组成，两种药物的组分和作用机制相似，不同之处在于前者是服用1次/d，而后者为3次/d。

研究表明，降压0号和复降片均可降低SBP和DBP，下降幅度平均达（24.7±13.9/13.2±8.8）mmHg和（23.0±14.2/11.9±9.5）mmHg。此降压作用在治疗6个月时已经非常明显，之后降压作用一直持续。降压0号降压作用在各个时期都优于复降片，尤其对2级高血压的患者，降压0号的DBP下降幅度明显高于复降片。此外，降压0号的总有效率和控制率也高于复降片。由此可见，上述两种复方制剂对于1、2级高血压疗效显著，而降压0号对于2级高血压降压效果尤其明显。降压0号与氨氯地平的比较试验[8]也证实了降压0号对中度高血压患者的效果，在治疗8周后降压0号在DBP下降幅度和血压控制率方面优于氨氯地平，总有效率91.3%。在与硝苯地平控释片[13]治疗轻中度高血压的对比研究中，同样提示总有效率高达93%。早期有研究[14,15]观察了复降片的降压效果，有效率在70%左右，低于本研究的84.5%。

2003年世界卫生组织/国际高血压学会（WHO/ ISH）指南[11]指出，中枢性α-拮抗剂和外周肾上腺素阻断剂作为廉价药物在一定情况下可以用于降压治疗，但是由于缺乏长期研究结果，含有利血平的复方制剂的安全性一直备受关注。曾有研究[9]对降压0号进行了长达1年的研究观察，发现不良反应发生率为13.4%，并无低钾血症和抑郁倾向，无严重不良反应。而在与氨氯地平对比研究的24个月期间，降压0号的不良反应为6.7%，也仅为头痛、乏力[16]。在复降片的研究中[14，15]，提示不良反应多为乏力、嗜睡、头晕，个别有反酸，无患者出现抑郁症状，血糖、血脂和血钾等影响轻微。本研究显示在长达24月的观察中，降压0号和复降片的不良反应率很低（分别为0.5%，1.34%）；降压0号有胃炎和抑郁各1例，在复降片组血脂代谢异常、肝硬化、短暂性脑缺血发作各1例，而肝硬化、短暂性脑缺血发作也与研究用药的关系不明确。两组患者精神状态的评分均有所下降（分别下降2.2分和1.9分），表明患者精神状态有所改善。另外，研究前后两组血肌酐水平有所升高，但绝对增幅不足10 µmol/L，相对水平未超过10%。从而说明两种药物的安全性较高。

高血压药物治疗的依从性是影响血压控制达标的重要因素。本研究还重点观察两种复方制剂治疗高血压的依从性，结果显示降压0号的依从性高于复降片。前者服用1次/d即可使大部分患者血压得以控制，减少服药次数，降低服药遗忘几率，尤其对于老年人，是依从性增加的主要原因。朱欣荣等[17]观察了降压0号治疗原发性高血压患者的依从性，结果显示，依从性好的为155/200例，占77.5%，不依从的原因分别为症状好转、认为多吃药不好或自认为不需治疗、经济原因和忘记吃药等；而对复降片治疗高血压依从性的观察提示，服药18个月后依从性好的比例为70.15%，不依从的原因为服药后血压正常、用药后出现不良作用和经济原因[18]。多数患者常因服药频次高导致其不能按时服药和长期坚持，降压0号在初期和24个月时的依从性好于对照组，也反映出服用1次/d的优势。本研究中两种药物的依从性优于上述研究，可能与近几年不断强化医务人员的教育，以及医务人员长期对患者的健康宣教有关。如此高的依从性，在一定程度上弱化了由于服药频次不同可能带来的负面效应，有利于所服用的药物发挥最大功效，这也许是两种研究用药降压效果接近的原因之一。

当前联合治疗已经成为控制血压的主流，单片复方制剂因在组方上考虑到疗效叠加、不良作用相互抵消，而且简单、方便、依从性好，更是具有广泛的应用前景，尤其是具有长效降压作用的单片复方制剂更是指南的首选推荐。针对农村医疗卫生机构患者群体开展的研究提示，两种研究药物，降压效果显著，不良反应少、依从性高，特别适用于广大低收入地区的高血压患者。

复降片组自愿退出的人数高于降压0号组，可能与本研究观察时间较长，复降片每日服用频次较高，且对参加一项药物试验的患者而言，复降片药价低廉缺乏吸引力，导致部分患者不愿坚持服药有关。

本研究通过随机开放对照研究证实，两种药物降压效果明显，安全性高。降压0号的降压效果、不良反应和依从性优于复降片，尤其是对于2级血压水平的高血压患者。

社区复方制剂抗高血压治疗研究参加单位及主要研究人员：北京市密云县医院 冯利民，张卫东；北京市大兴区榆垡镇中心卫生院 勾维普，杜万宏，张海燕；北京市房山区石楼镇中心卫生院 栗克，隗永印，李伟；北京市顺义区第三医院 王继东，马春萍；北京市延庆县社区卫生服务管理中心 耿丽萍，马艳芬，贺玉清；北京市朝阳区金盏第二社区卫生服务中心 郭琪；北京市丰台区南苑医院 陈静

社区复方制剂抗高血压治疗研究经费得到了北京双鹤药业股份有限公司的支持

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Investigation of Antihypertensive Therapy by Compound Medication in Community Healthcare: A 2-year Intervention Analysis

WANG Xin, DUAN Xue-ying, WANG Zeng-wu, CHEN Zuo, WANG Xiao-mei, CHEN Wei-wei, ZHU Man-lu, WANG Wen On behalf of FIX-CATCH group.
State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

Objective: To observe the long term effect, safety and compliance of antihypertensive compound (AC) and reserpine compound (RC) for treating the patients with mild to moderate essential hypertension (EH) in community health care management.Methods: A total of 766 patients with mild to moderate EH were enrolled from 7 rural communities of Beijing from 2008-10 to 2009-01. The patients were from (45-75) years of age and assigned into 2 groups: AC group, the patients took AC from (0.5-1.0) tablet/day, n=393 and RC group, the patients took RC from (1-2) tablets/time for 3 times/day, n=373; all patients were treated for 24 months. The general conditions were compared between 2 groups of patients.Results: There were 710 patients finished the following-up study. The reduction of blood pressure (BP) by ACand RC were (24.7 ± 13.9) mmHg /(13.2 ± 8.8) mmHg vs (23.0 ± 14.2) mmHg/(11.9 ± 9.5) mmHg respectively, the total effective rate was 89.0% vs 84.5%, and the occurrence rate of adverse events was 0.5% vs 1.34%, all P＞0.05. For patients with grade 2 hypertension, the reduction of diastolic BP in AC group was higher than RC group with 1, 6, 12 and 24 months treatment, P＜0.05. AC group had better medical compliance than RC group (99.2 ± 4.8) % vs (98.2 ± 6.5) % with 24 months medication, P＜0.05.Conclusion: The medical compliance and reduction of grade 2 EH of AC were higher than RC for 24 months treatment. There were no obvious adverse events for AC or RC treatment.

Hypertension; Antihypertensive compound; Reserpine compound; Safety; Compliance

2015-02-02）

（编辑:汪碧蓉）

100037 北京市,中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外心血管病医院 心血管疾病国家重点实验室（王馨,王增武, 陈祚, 陈伟伟, 朱曼璐, 王文）； 北京燕化医院 营养科（段雪英）； 北京大清生物技术有限公司（王晓梅）

王馨 助理研究员 硕士 主要从事慢性心血管病疾病管理和心血管病流行病学研究 Email：wangxinfw@sina.com 通讯作者：王增武

Email：wangzengwu@foxmail.com

R54

A

1000-3614（ 2015 ）05-0449-06

10.3969/ j. issn. 1000-3614. 2015.05.010