心脏移植受体性别对心脏移植术后生存影响的研究

史立英，黄洁，胡盛寿，宋云虎，王巍，郑哲，廖中凯，邱建丽，王勇

心脏移植受体性别对心脏移植术后生存影响的研究

史立英，黄洁，胡盛寿，宋云虎，王巍，郑哲，廖中凯，邱建丽，王勇

目的：回顾性分析单中心10年内连续进行的439例心脏移植患者的生存情况，探讨心脏移植受体性别对心脏移植患者中期生存的影响。

方法：提取本中心心脏移植数据库中2004-06至2014-06期间完成的439例患者手术前后及随访数据。将患者按性别分为女性受体组（n=76）与男性受体组（n=363）。使用SPSS17.0软件进行统计分析，比较两组术前危险因素及术后1年内各时间段心内膜心肌活检（EMB）监测排异反应的病理评分，并采用Kaplan-Meier法绘制两组患者的生存曲线，两组生存率的比较采用Log-rank检验。

结果：与男性受体组比，女性受体组患者年龄较小（P=0.027），体重及体重指数较低（P均＜0.05），术前心肌病比例较高（P＜0.001），术前血肌酐水平较低（P＜0.001）；术前体外膜肺氧合（ECMO）应用率、总胆红素水平、抗群体反应性抗体（PRA）阳性率、人白细胞表面抗原（HLA）中A位点错配数目等，两组间差异均无统计学意义（P均＞0.05）。对 42例女性受体（占55.3%）和193例男性受体（占53.2%）分别在术后1个月、＞1～≤3个月、＞3～≤6个月、＞6～≤12个月进行EMB，各时间段排异反应病理平均评分差异均无统计学意义（P均＞0.05）。随访女性受体组和男性受体组术后各时间段的生存率分别为：1年，96.0% vs. 94.2%；3年，92.2% vs. 91.5%；5年，89.1% vs. 88.5%；7年，86.0% vs. 81.0 %。Log-rank检验显示，两组生存曲线比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。

结论：本研究显示，在国人心脏移植受体以心肌病为主要病因、供体以男性为主的情况下，受体性别对于心脏移植术后排异反应的发生以及中期生存的影响不明显。

心脏移植；受体性别；生存率

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:465.)

心脏移植是治疗各种病因导致的终末期心脏病的最有效手段。随着免疫抑制剂的发展以及外科技术、术后管理水平的提高，心脏移植术后生存率明显改善。据2013年国际心肺移植学会（ISHLT）报道[1]，目前心脏移植术后中位生存时间达11年。心脏移植受体中女性所占比例较低，除了与经济因素有关外，有关受体性别对心脏移植术后排异反应发生率和生存率的影响，国际报道的结果不一[2-5]。据此,本研究就本心脏移植中心10年内连续进行的76例女性心脏移植受体与363例男性心脏移植受体的术前危险因素、术后1年内排异反应发生率、1年生存率和中期生存率进行回顾性比较分析,从而明确受体性别对于我国心脏移植患者术后存活的影响，以期消除医生选择女性心脏移植受体时的顾虑。

1 资料与方法

研究对象：2004-06至2014-06在本中心连续行心脏移植共计439例，平均年龄为（41.4±15.3）岁，原发心脏病因中心肌病占76.3%，冠心病占17.5%，有糖尿病病史者占15.5%，高血压病史者16.9%。随访时间中位数42个月，随访率100%。

研究内容：按性别将439例心脏移植受体分为女性受体组（n=76）与男性受体组（n=363）。随访截止于2014-06。从本中心心脏移植数据库中提取ISHLT报道的影响心脏移植患者生存的相关因素：心脏移植受体术前资料包括基本资料[年龄、身高、体重指数、原发心脏病因、既往糖尿病史、输血史，术前应用体外膜肺氧合（ECMO）等]，术前检查结果[肝肾功能、抗群体反应性抗体（PRA）阳性、人白细胞表面抗原（HLA）中A位点错配数目]；术前反映心力衰竭严重程度的相关指标（超声心动图检查结果、漂浮导管检查结果）以及心脏移植供体资料（包括年龄、性别、体重、供体心脏冷缺血时间、供受体体重差值等）。随访资料包括截止至2014-06患者免疫抑制剂应用情况、排异反应发生情况及存活状态。

免疫抑制治疗方案：对于所有患者均用两剂巴利昔单抗（20 mg/剂）进行诱导治疗。维持免疫治疗方案采用环孢素A（或他克莫司）、霉酚酸酯（或硫唑嘌呤）及泼尼松预防排斥反应。

2 结果

两组受体术前一般资料比较（表1）：女性受体术前有妊娠史者占64.5%，平均妊娠2.65次/人；心脏移植术后妊娠1例，未分娩。与男性受体组相比，女性受体组患者年龄较小（P=0.027），身高、体重指数均较低（P均＜0.001），术前心肌病比例较高（P=0.001）、糖尿病比例较低（P=0.017），术前血肌酐、内生肌酐清除率均较低（P均＜0.001），术前左心房前后径及左心室舒张末期内径均较小（P均＜0.001）。两组比较，术前总胆红素水平、术前ECMO使用率、PRA阳性比例、HLA中A位点错配数目及术前漂浮导管检查指标差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表1 两个心脏移植受体组术前一般资料比较

表1 两个心脏移植受体组术前一般资料比较

注：*为偏态分布以中位数（P25，P75）表示；ECOM：体外膜肺氧合；PRA：抗群体反应性抗体；HLA：人白细胞表面抗原；1 mmHg=0.133 kPa

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两组供体资料比较（表2）：76例女性受体中接受男性供体者占97.4%。供—受体体重差值之间存在差异（P＜0.001）。男性供体比例、供体体重及冷缺血时间比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表2 两个心脏移植受体组供体资料比较

表2 两个心脏移植受体组供体资料比较

注：**以平均数（最小值～最大值）表示。

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免疫抑制剂使用情况及发生排异反应情况：采用环孢素A（或他克莫司）、霉酚酸酯（或硫唑嘌呤）及泼尼松预防排斥反应，出院时激素的使用率为100%。与男性受体组比，女性受体组环孢素A使用比例低（62.5% vs. 75.1%，P=0.029），他克莫司比例高（37.5% vs. 24.6%，P=0.025）；霉酚酸酯及硫唑嘌呤使用率两组比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。193例男性受体（占53.2%）和42例女性受体（占55.3%）在心脏移植术后1年内共进行734次心内膜心肌活检（EMB）。按照1990年ISHLT分级标准，将细胞排异反应病理分级0级、Ⅰa级、Ⅰb级、Ⅱ级、Ⅲa级、Ⅲb级及Ⅳ级分别标记为0、1、2、3、4、5、6分。对男性受体和女性受体于术后1个月、＞1～≤3个月、＞3～≤6个月、＞6～≤12个月进行评分，平均评分分别为0.61 vs. 0.61、0.97 vs. 0.71、0.99 vs. 0.7、0.66 vs. 0.58，男性受体和女性受体在各时间段评分差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

中期生存率及影响因素：女性受体组和男性受体组术后各时间段的生存率分别为：1年，96.0% vs. 94.2%；3年，92.2% vs. 91.5%；5年，89.1% vs. 88.5%；7年，86.0% vs. 81.0 %。Kaplan-Meier法绘制的生存曲线见图1。Log-rank检验显示两组移植术后的生存曲线差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

本研究通过对本中心76例女性受体和363例男性受体心脏移植的中期生存结果分析，发现受体性别对心脏移植术后1～7年生存率无差别，与国外部分心脏移植中心进行的一些心脏移植术后中期生存回顾性研究结果一致[6-9]。2013年ISHLT对16 194名成年女性和60 453名成年男性心脏移植受体的研究显示，女性、男性两组受体心脏移植术后15年内生存曲线无明显差别，但至心脏移植术后20年女性受体生存率则明显高于男性[1]。本研究随访最长时间达10年，女性受体生存曲线在男性受体之上，在术后6年已有分离趋势，但差异未达到统计学意义。因此有关受体性别对国人心脏移植术后长期生存的影响有待进一步观察。

同男性受体组比较，本中心女性受体组患者存在体重指数较低，术前糖尿病患者较少，原发病冠心病比例低以及术前血肌酐水平较低等有利于术后中期生存的因素[1]。美国器官共享网络进行多中心研究证实，接受女性供体的男性心脏移植受体术后5年累计死亡率较接受同性供体者高15%。供体性别对于女性心脏移植受体术后生存影响不大[2]。本中心既往心脏移植供体中99.3%为男性，可以排除供体性别对两组生存率的影响。但是，随着国人脑死亡供体使用增加，女性供体数量明显增多，有关女性供体给予不同性别受体对于国人心脏移植围术期和中长期生存率的影响有待进一步观察。

目前EMB一直是诊断急性排斥反应的金标准。研究证实急性排异反应多发生在术后1年内[10]， 本研究对本中心半数以上的患者连续在心脏移植术后1年内常规进行EMB监测，女性、男性两组受体各时间段排异反应病理结果评分差异均无统计学意义。文献报道PRA阳性可增加心脏移植术后排异反应的发生，女性受体心脏移植术后更易发生排异反应可能与妊娠所致PRA阳性率增高有关[4,5]。本中心女性受体PRA阳性率为4.3%，远低于ISHLT所报道的13.8%，虽然国外心脏移植受体妊娠及分娩状态与PRA阳性的关系未见详细报道，但本研究表明，国内女性心脏移植受体在目前妊娠及分娩状态下PRA阳性率较低，心脏移植术后1年排异反应发生率未高于男性。此外，国人心脏移植受体PRA阳性率低，可能与本组受体术前输血史比例4.8% 低于ISHLT报告的21.7%， 术前循环辅助装置使用率1.8%低于ISHLT报告的29.6%，以及二次手术史8.7%低于ISHLT报告的46.4%等因素有关[11]。

规范的免疫抑制治疗对预防排斥反应发生至关重要[12]。本研究对于女性、男性心脏移植受体均进行两剂巴利昔单抗（20 mg/剂）诱导治疗，采用统一的免疫维持治疗方案以及相同的环孢素A或他克莫司的达标浓度，霉酚酸酯的剂量也无差别，均未采取泼尼松撤除治疗。本中心女性受体组环孢素使用率较男性低，是为了避免环孢素A导致多毛、牙龈增生等副作用有关。然而，尚无研究证实心脏移植受体使用环孢素与他克莫司生存率存在明显差异[1]。因此，两组受体心脏移植术后生存率差别无统计学意义，考虑与环孢素A或他克莫司应用比例不同关系不大。

本中心心脏移植女性受体和男性受体术后5年生存率分别达89.1%和88.5%，均远高于2013年ISHLT报告中心脏移植术后5年生存率69%[1,13]，其原因可能与本中心患者较ISHLT报道的总体原发病冠心病比例低（17.5% vs. 36.8%），患糖尿病比例较低（15.5% vs. 25.3%）、以及供体年龄较小（28.0岁vs. 34.0岁）等有利影响有关。

总之，在国人心脏移植受体以心肌病为主要病因、供体以男性为主的情况下，受体性别对心脏移植术后排异反应发生率以及中期生存率的影响不明显。

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The Influence of Recipient Gender on Survival Condition in Patients After Heart Transplantation

SHI Li-ying, HUANG Jie, HU Sheng-shou, SONG Yun-hu, WANG Wei, ZHENG Zhe, LIAO Zhong-kai, QIU Jian-li, WANG Yong.
Heart Transplant Center, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

Objective: To explore the influence of recipient gender on survival condition in patients after heart transplantation (HT) by retrospectively analyzing 439 consecutive recipients from a single center for 10 years.Methods: A total of 439 consecutive patients who received HT in our hospital from 2004-06 to 2014-06 were retrospectively studied. The clinical data at before and after HT with the follow-up condition were summarized. The patients were divided into 2 groups: Female group, n=76 and Male group, n=363. Pre-operative risk factors and the endocardial myocardial biopsy (EMB) monitored pathological grading score for rejection were analyzed by SPSS17.0 software. The survival curve was made by Kaplan-Meier method and the comparison of survival condition was conducted by log-rank test for both groups.Results: Compared with Male group, the patients in Female group had the younger age, P=0.027, lower body weight and BMI, P＜0.05; more pre-operative cardiomyopathy and lower level of pre-operative serum creatinine, all P＜0.001. While the utility ratio of pre-operative extracorporeal membrane oxygenation (ECMO), total level ofbilirubin, positive rate of population reactive antibody (PRA), mismatch number in A-point of human leukocyte surface antigen (HLA) were similar between 2 groups, all P＞0.05. EMB was performed in 42/76 (55.3%) female and 193/363 (53.2%) male recipients, the pathological grading scores for rejection were similar between 2 groups among 1 month, ＞1 month ≤ 3 months, ＞3 months ≤ 6months and ＞ 6months ≤ 12 months, all P＞0.05. The followup study presented that the survival rate in Female group and Male group at different time points were similar, as at 1 year (96.0% vs 94.2%), 3 years (92.2% vs 91.5%), 5 years (89.1% vs 88.5%) and 7 years (86.0% vs 81.0%) respectively. Log-rank test showed that the survival condition was similar between 2 groups, P＞0.05.Conclusion: Cardiomyopathy is the main etiology in Chinese HT recipients. Based on the situation that major donors are male subjects, the recipients’ gender has no significant influence on post-operative rejection and midterm survival condition.

Heart transplantation; Recipient gender; Survival

2015-01-26）

（编辑：王宝茹）

心脏移植标准化技术及免疫调控研究（2012AA021009）；心血管病关键治疗技术临床多中心研究信息平台（2011BAI11B02）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外心血管病医院 心内科（史立英、黄洁、王勇），心外科 （胡盛寿、宋云虎、王巍、郑哲、廖中凯、邱建丽）

史立英 硕士研究生 主要从事心脏移植方面研究 Email:18800106263@163.com 通讯作者：黄洁 Email：huangjie@medmail.com.cn

R54

A

1000-3614（2015）05-0465-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.05.013