类风湿关节炎相关淋巴增殖性疾病研究进展

陆 乐 徐 洋 赵智明 蔡 辉

淋巴增殖性疾病(lymphoproliferative disorders，LPD)是指某些情况下，通常是免疫系统受损患者发生的淋巴细胞过度增殖，属于免疫增生性疾病的一个子集，多伴随高丙种球蛋白血症和蛋白血症。大规模群体研究［1］显示，多种自身免疫性疾病如类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮等是LPD发生的危险因素之一。其中类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)发生淋巴增殖性疾病(RA-LPD)概率较普通人群升高2～5.5 倍［2］，已引起相关专家的关注，现将近期相关研究进展综述如下。

1 发病机制

有证据表明，免疫抑制状态的患者相较于正常人，更易发生淋巴增生异常疾病。RA等自身免疫性疾病免疫紊乱可能导致LPD的发生［3］。

1.1 RA 与 LPD Ehrenfeld 等［4］发现，自身免疫性疾病与淋巴系统恶性疾病不仅明显相关，而且是双向的，淋巴瘤常常发生于自身免疫性疾病的病程中，而恶性淋巴瘤则常伴有自身免疫性疾病的表现。在一项纳入74 651例RA患者，378例并发非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma，NHL)的研究中发现，发生NHL的危险性与RA疾病活动程度明显相关，Steinbrocker功能分级II级、III级及IV级患者发生NHL的危险性分别较I级高4倍、14倍和68倍。而单纯血沉持续高于45 mm/h者发生NHL的危险增高3倍，手、足关节或大关节出现不可逆性病变者发生NHL的危险分别增高 10 倍和 28 倍［3，5］。

1.2 甲氨蝶呤与RA-LPD 甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)具有免疫抑制作用，是RA的基础治疗药物之一。但长期的用药可能导致免疫抑制状态并成为诱发LPD的基础。RA患者LPD发生之后，约50%患者停用MTX能自发缓解或部分缓解，提示本病的发生与MTX密切相关(methotrexate related lymphoproliferative disorders，MTX-LPD)［6］。在一项纳入 5 753 例 RA 患者的研究中，多因素分析显示在校正年龄因素后，平均MTX剂量是LPD发生的一项独立危险因素，高剂量MTX与RA患者LPD发病呈正相关［7］。Franklin等［8］对2 105例新发炎性多关节炎患者平均随访8.4年后发现RF阳性及MTX治疗后RA患者，发生LPD的风险更大。提示MTX治疗诱发LPD的可能性。

将RA患者MTX-LPD与非MTX-LPD进行比较，两者临床特点、组织学、EBV阳性率及BAK基因突变率相似，但非 MTX-LPD p53基因突变率显著高于MTX-LPD［9］。Yoshihiko 等［10］比 较 了 MTX-LPD、非MTX-LPD及散发LPD(48例，28例及150例)的临床特点，与散发LPD相比，RA-LPD患者发病年龄更晚，女性更多见;诊断RA与LPD的时间间隔，MTX-LPD显著短于非MTX-LPD;RA-LPD的DLBCL发生率及EBV阳性发生率显著高于散发LPD;MTX撤减之后，有11例患者达到自发缓解;RA-LPD患者5年生存率显著高于散发LPD。

1.3 EBV 与RA-LPD Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus，EBV)是广泛存在于普通人群中的一种嗜B淋巴细胞的γ疱疹病毒，是多种恶性肿瘤发生的危险因素，其中血液系统恶性肿瘤包括伯基特淋巴瘤(Burkitt`s lymphoma，BL)，霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)以及免疫抑制状态患者产生的淋巴瘤等。它在体外可有效感染静止期B淋巴细胞并且将其转化为不确定的淋巴细胞增殖株［11］。在免疫缺陷状态下，表达这些分子的淋巴细胞可能逃避宿主细胞毒性T细胞的监控，从而发展为LPD。在西方国家，散发LPD的EBV阳性率约在9.9%［12］，而在自身免疫疾病并发LPD的EBV阳性率约在30%［3］。虽然EBV阳性患者只占约MTXLPD总数的28% ～50%［13］，但 EBV感染被认为在MTX-LPD发病中起着重要的作用。可能的病理机制是MTX诱导EBV隐性感染细胞p38 MAPK、p13激酶及MEK通路的活化，重新激活潜伏的EBV感染，诱发EBV阳性 RA-LPD［14］。在停用 MTX治疗后，EBV阳性患者病情缓解程度更为显著［15］。然而，MTX-LPD与非MTX-LPD患者EBV阳性率相似，两者均高于正常人群EBV阳性率，提示EBV可能是促进RA-LPD发病的危险因素。

2 临床及病理特点

2.1 发病部位 RA-LPD累及部位约40%在关节外，包括消化道、皮肤、肝、肺、肾脏、甲状腺及软组织等［16］。关节外累及以非生发中心型(non-GC)多见，罕见部位亦有散见报道，如口腔，中枢神经系统等［17，18］。

2.2 病理类型 RA-LPD的病理类型以B细胞淋巴瘤多见，主要有弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)，典型霍奇金淋巴瘤，滤泡淋巴瘤，分别占约 50% 、20% 、8%［4，19，20］。MTX-LPD 与非MTX-LPD患者的病理类型相比无显著区别。Baecklund等［21］进一步分析139例RA合并DLBCL的病理分型，70%为非生发中心型(non-GC)，大多数DLBCL均发生在RA活动程度最高的患者中。临床分期中非GC型中Ⅳ期病例明显高于GC型。

2.3 病理特点 Nozomi等［15］观察了29例患 DLBCL的MTX-LPD患者临床病理特征，97%患者乳酸脱氢酶(LDH)升高，17%的患者累及骨髓，41%患者累及关节外部位。免疫分型方面，93%患者CD20阳性，3%患者CD5阳性，21%患者BCL2阳性，69%患者BCL6阳性。24%患者EB病毒编码的小非多聚腺苷酸化RNA(EBV-encoded small non-polyadenylated RNA，EBER)阳性。MTX相关B淋巴细胞增殖疾病(B-LPD)首发在皮肤的患者，EBV阳性患者区别于原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤的表现在于有溃疡及(或)广泛皮肤损伤，有中心母细胞或免疫母细胞而不是大的中心细胞浸润，CD79a染色减弱，在大多数病例里 BCL2、IRF4及FOXP1表达阳性。与原发性皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤(primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma，leg type，PCLBCL-LT)区别在于溃疡性皮肤损伤，显著的肿瘤细胞多形性，CD79a染色减弱，CD30和EBV表达阳性。EBV阴性病例与PCLBCL-LT在形态学和免疫表型方面表现相似，但在大体皮肤损伤表现上不一样［22］。Kikuchi等［17］报道了1 例发生于口腔左上颊的MTX-LPD患者，组织学可见口腔黏膜溃疡肉芽组织有大的不典型淋巴细胞包括霍奇金或R-S样细胞浸润，免疫组化显示大的不典型细胞呈CD20、CD30及EB病毒潜伏感染膜蛋白1(LMP-1)阳性及CD15阴性。Kiyoshi等［18］描述了1例接受短程MTX治疗的RA患者并发EBV相关的中枢神经系统淋巴瘤(DLBCL)。肿瘤细胞表达B细胞表面标志(CD20、Pax-5及CD30)。

3 治疗

RA-LPD的治疗与一般LPD患者相比，无特殊的治疗手段，均根据相应的病理类型确立相应的治疗。MTX-LPD诊断确立后，一般无特殊治疗，停用MTX后约50%的患者即可自发缓解或部分缓解，生发中心B细胞型及EBER阳性患者更倾向于自发缓解。也有部分患者在MTX撤减后接受了化疗，亦有部分患者联用利妥昔单抗治疗［15］。

4 预后

MTX-LPD患者预后相对良好，5年总生存率约74%，5年无进展生存期约65%。在所有患者中，不良预后与年龄(＞70岁)及DLBCL病理类型相关。EBV阳性患者及非DLBCL患者病情缓解更为显著，其它临床特点与病情缓解程度无明显相关［16］。Mikuls等［23］亦比较了65例RA-NHL与同期1 530例普通人群的NHL，中位随访5.1年后，RA组患者NHL进展或复发的危险性较对照组低59%，因淋巴瘤本身或治疗所致病死率则较对照低40%，但RA组患者因与淋巴瘤或其治疗无关原因死亡(冠心病和中风等)的危险性则较对照高2倍。EBV阳性皮肤溃疡患者(EBV-positive mucocutaneous ulcer，EBVMCU)相较与其它病理类型，在撤减MTX后有更好的预后，5年生存率在90%［24］。但也有不同观点的报道，Hoshida等［10］报道RA-LPD 5年生存率明显低于散发LPD。Baecklund等［21］在一项纳入139例RA合并DLBCL患者的研究中，DLBCL诊断前的中位RA病程为20年，在联合化疗后，全部患者的5年总生存率为21%，且非GC型预后明显差于GC型，分别为16%和33%。III和IV期患者中，非GC型更差于GC型，1年生存率为19%和31%，而5年生存率为0%和26%。Ichikawa等［19］进一步发现 DLBCL患者中IgH单克隆抗体阳性预示着预后不佳。

目前，对RA与淋巴增生性疾病之间的确切关系，尚缺乏足够深入的认识，随着MTX等细胞毒药物在临床应用的日益广泛，该病发病率上升的危险性也随之升高。对其病因、发病机理及临床诊治尚需进一步深入研究探讨。

［1］ Hoshida Y，Tomita Y，Zhiming D，et al.Lymphoproliferative disorders in autoimmune diseases in Japan:analysis of clinicopathological features and Epstein-Barr virus infection ［J］.Int JCancer，2004，108(3):443 – 449.

［2］ Thomas E，Brewster DH，Black RJ，et al.Risk ofmalignancy among patients with rheumatic conditions［J］.Int JCancer，2000，88(3):497 －502.

［3］ Baecklund E，Iliadou A，Askling J，et al.Association of chronic inflammation not its treatment with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis［J］.Arthritis Rheum，2006，54(3):692－701.

［4］ Ehrenfeld M，Abu-Shakra M，Buskila D，et al.The dual association between lymphoma and autoimmunity［J］.Blood Cells Mol Dis，2001，27(4):750 －756.

［5］ Salliot C，vander Heijde D.Long-term safety ofmethotrexate monotherapy in patientswith rheumatoid arthritis:a systematic literature research ［J］.Ann Rheum Dis，2009，68(7):1100－1104.

［6］ Mariette X，Cazals-Hatem D，Warszawki J，et al.Lymphomas in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate:a 3-year prospective study in France［J］.Blood，2002，99(11):3909－3915.

［7］ Kameda T，Dobashi H，Miyatake N，et al.Higher methotrexate dose is associated with lymphoproliferative disorders onset in rheumatoid arthritis patients［J］.Arthritis Care Res(Hoboken)，2014，66(9):1302 －1309.

［8］ Franklin J，LuntM，Bunn D，et al.Incidence of lymphoma in a large primary care derived cohortof cases of inflammatory polyarthritis［J］.Ann Rheum Dis，2006，65(5):617 －622.

［9］ Xu JX，Hoshida Y，Hongyo T，et al.Analysis of p53 and Bak genemutations in lymphoproliferative disorders developing in rheumatoid arthritis［J］.JCancer Res Clin Oncol，2007，133(2):125–133.

［10］ Hoshida Y，Xu JX，Fujita S，et al.Lymphoproliferative disorders in rheumatoid arthritis:clinicopathological analysis of 76 cases in relation tomethotrexatemedication［J］.JRheumatol，2007，34(2):322 －331.

［11］ Nanbo A，Inoue K，Adachi-Takasawa K，et al.Epstein-Barr virus RNA confers resistance to interferon-a-induced apoptosis in Burkitt's lymphoma ［J］.EMBO J，2002，(21):954－965.

［12］ Young LS，Rickinson AB.Epstein-Barr virus:40 years on［J］.Nat Rev Cancer，2004，4(10):757 －768.

［13］ Baecklund E，Sundstrom C，Ekbom A，et al.Lymphoma subtypes in patientswith rheumatoid arthritis:increased proportion of diffuse large B cell lymphoma［J］.Arthritis Rheum，2003，48(6):1543 －1550.

［14］ Feng WH，Cohen JI，Fischer S，et al.Reactivation of latent Epstein-Barr virus bymethotrexate:a potential contributor to methotrexate－ associated lymphomas［J］.J Natl Cancer Inst，2004，96(22):1691 －1702.

［15］ Niitsu N，Okamoto M，Nakamine H.Clinicopathologic correlations of diffuse large B-cell lymphoma in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate ［J］.Cancer Science，2010，101(5):1309 －1313.

［16］ Yoshida Y，Takahashi Y，Yamashita H，et al.Clinical characteristics and incidence ofmethotrexate-related lymphoproliferative disorders of patients with rheumatoid arthritis ［J］.Mod Rheumatol，2014，24(5):763 －765.

［17］ Kikuchi K，Miyazaki Y，Tanaka A，et al.Methotrexate-related Epstein-Barr virus(EBV)-associated lymphoproliferative disorder-so-called“Hodgkin-like lesion”-of the oral cavity in a patient with rheumatoid arthritis［J］.Head and Neck Pathol，2010，4(4):305 －311.

［18］ Migita K，Miyashita T，Mijin T，et al.Epstein-Barr virus and methotrexate-related CNS lymphoma in a patient with rheumatoid arthritis［J］.Mod Rheumatol，2013，23(4):832 －836.

［19］ Ichikawa A，Arakawa F，Kiyasu J，et al.Methotrexate/iatrogenic lymphoproliferative disorders in rheumatoid arthritis:histology Epstein-Barr virus and clonality are important predictors of disease progression and regression ［J］.Eur J Haematol，2013，91(1):20 －28.

［20］ Baecklund E，Ekbom A，Sparen P，et al.Disease activity and risk of lymphoma in patients with rheumatoid arthritis:nested case-control study［J］.BMJ，1998，317(7152):180 －181.

［21］ Baecklund E，Backlin C，Iliadou A，et al.Characteristics of diffuse large B cell lymphoma as in rheumatoid arthritis［J］.Arthritis Rheum，2006，54(12):3774 －3781.

［22］ Koens L，Senff NJ，Vermeer MH，et al.Methotrexate-associated B-cell lymphoproliferative disorders presenting in the skin:a clinicopathologic and immunophenotypical study of 10 cases［J］.Am JSurg Pathol，2014，38(7):999 －1006.

［23］ Mikuls TR，Endo JO，Puumala SE，et al.Prospective study of survival outcomes in non-Hodgkin's lymphoma patientswith rheumatoid arthritis［J］.JClin Oncol，2006，24(10):1597 －1602.

［24］ Yamakawa N，Fujimoto M，Kawabata D，et al.A clinical pathological and genetic characterization ofmethotrexate-associated lymphoproliferative disorders［J］.JRheumatol，2014，41(2):293－299.

(2014－07－05收稿 2014－08－28修回)