慢性硬膜下血肿血清与引流液NSE VEGF及TNF-α的检测及意义

吴瑞岳

深圳龙华新区观澜医院脑外科 深圳 518000

慢性硬膜下血肿（chronic subdural hematoma，CSDH）是神经外科的常见病和多发病，好发于老年人，仅有轻微头部外伤或无外伤史，可发生于一侧或双侧。慢性血肿积聚于硬膜下腔，持续性压迫可导致脑供血不全和脑萎缩发生，产生一系列的相关症状。未经治疗的CSDH多由于颅内高压、脑疝而死亡，自然吸收者很少见。手术治疗是公认的最有效的治疗手段［1］，其中钻孔硬膜下血肿外引流术已被临床广泛使用，手术成功率在95%以上，病死率约3%，但术后复发也仍时常发生［2］。神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）目前认为是神经元损害的特异性标志，其血清水平可代表神经元损害的程度［3］。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）可能与CSDH的发病有关［4］。本研究通过检测CSDH患者引流液与血清中的NSE、VEGF及TNF-α水平，探讨它们与CSDH患者脑损伤、术后恢复及复发的关系，为临床评估患者的病情及预后提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2009-01—2013-01收治的54例行钻孔硬膜下血肿外引流术的CSDH患者。其中男42例，女12例，年龄46～78岁，平均（57.4±14.6）岁。有明确外伤史42例，病程26～158d，平均（82.4±35.2）d。入院时Glasgow昏迷量表评分［5］9～15 分，首发症状为头痛头晕者38例，肢体乏力、偏瘫者10例，意识障碍者6例（其中2例昏迷），无瞳孔散大者。均行头颅CT或MRI检查，血肿呈低密度表现36例，混杂密度表现14例，等密度表现4例。血肿量按多田氏公式计算34～153mL。

1.2 仪器与试剂 NSE、VEGF及TNF-α的检测均采用酶联免疫吸附法，仪器为美国BioRad公司的BioRad450酶标仪，试剂为配套试剂。

1.3 方法 所有患者行钻孔术后，即刻取血肿引流液，注入预冷试管内，以3 000r／min、4℃离心10min，取血浆保存在-70℃冰箱内待测。在采集血肿液的同时，抽取患者肘前静脉血，同样注入预冷试管内，以3 000r／min、4℃离心10min，取血浆保存在-70℃冰箱内待测。所有的操作流程均严格按照说明书操作，单位为μg／L。

1.4 观察指标 （1）脑损伤程度：根据Glasgow昏迷评分法，将13～15分者定为轻度，9～12分者定为中度，3～8分者定为重度；（2）术后恢复情况：根据Glasgow预后评分［6］，分为恢复良好、轻度残疾、重度残疾、植物生存、死亡；（3）术后复发：诊断标准为术后再次出现原有症状，复查头颅CT显示原手术侧呈低密度缩小或完全消失的血肿腔，再度出现等或稍高密度改变且有逐渐增加趋势。

1.5 统计学方法 采用SPSS 18.0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较用t检验，检验水准α＝0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

（1）NSE、VEGF及TNF-α与脑损伤程度的关系：脑损伤轻度患者38例，中度16例。脑损伤轻度患者的血清及引流液NSE、VEGF、TNF-α水平均低于中度患者，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。（2）NSE、VEGF及TNF-α与术后恢复情况的关系：术后未复发46例，复发8例。术后未复发患者引流液NSE、VEGF及TNF-α水平均低于复发患者，差异均有统计学意义（均P＜0.05），但血清NSE、VEGF及TNFα水平差异无统计学意义（均P＞0.05）。（3）NSE、VEGF及TNF-α与术后复发的关系：术后恢复良好47例，轻度残疾7例。术后恢复良好患者的引流液NSE、VEGF及TNF-α水平均低于轻度残疾患者，差异均有统计学意义（均P＜0.05），但血清NSE、VEGF及TNF-α水平的差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 NSE、VEGF及TNF-α与脑损伤程度、术后恢复情况及复发的关系 （±s）

表1 NSE、VEGF及TNF-α与脑损伤程度、术后恢复情况及复发的关系 （±s）

注：与中度脑损伤患者比较，aP＜0.05；与术后复发患者比较，bP＜0.05；与术后恢复轻度残疾的患者比较，cP＜0.05

指标n NSE（μg／L）VEGF（μg／L）TNF-α（μg／L）血清 引流液 血清 引流液 血清 引流液脑损伤 轻度 38 13.5±6.4a65.1 ±12.5 a93.4 ±13.2 4353.2±862.5a1.7 ±0.4 10.4±2.1 a中度 16 21.4±5.9 91.2±15.4 99.3±16.4 7327.8±925.5 2.0±0.3 14.3±3.9术后复发 未复发 46 14.6±5.4b70.0 ±16.4 b94.3 ±9.8 4872.6±912.4b1.7 ±0.5 10.8±2.0b复发 8 22.4±9.5 89.3±15.4 100.0±11.4 7316.1±1032.5 2.1±0.6 15.9±3.2术后恢复情况 恢复良好 47 15.1±5.3c70.7 ±11.5 c94.9 ±10.5 4953.5±893.2c1.7 ±1.0 11.2±2.8c轻度残疾 7 20.8±9.7 87.4±10.8 96.8±11.4 7122.0±992.6 2.3±0.5 13.9±2.1

3 讨论

CSDH的病因及发病机制仍不十分明确，学术界一直在持续争论中。越来越多的研究认为CSDH由外伤性硬膜下积液（traumatic subdural effusion，TSE）演变而来，二者呈一个慢性过程［4］。有研究表明［7］，超过11.6%的TSE和超过70%的未消退TSE会发展成CSDH，特别是双侧的CSDH几乎都起源于TSE。当硬膜下积液形成到一定程度后，局部炎症、血肿外膜的形成及再出血、局部纤溶亢进等因素会促进CSDH的形成和扩大［8-9］。长时间的慢性血肿压迫会引起脑供血不足、脑萎缩、脑神经压迫等症状，多数患者采用钻孔外引流术即可达到满意的效果，但术后仍可能存在脑膨胀迟缓，导致硬膜下积液、积气等并发症发生，甚至复发。张学慧等［10］报道CSDH术后复发率高达12.7%。本研究术后复发患者8例，复发率为14.8%。目前，在临床上并无较好的指标可预测CSDH的病情和预后。

NSE是一种大量存在于脑组织中而不存在于非神经组织中的酸性可溶性蛋白，该蛋白特异性存在于神经元及神经内分泌细胞中。脑神经元受损后，血脑屏障的破坏使NSE可进入血液循环、硬膜下积液等中。近年来大量的实验及临床研究［11-12］证明NSE的浓度可反映颅脑损伤患者病情轻重和评估预后，并对寻找最佳治疗方法及调整治疗方案等方面有重要的临床意义。本研究显示不同脑损伤程度、复发与未复发、术后恢复良好及轻度残疾的CSDH患者之间血清和引流液NSE水平差异均具有统计学意义，这也说明血清及引流液NSE水平均能较好的评估CSDH患者的病情及预后。陈如昌等［13］对28例CSDH患者的引流液及血液NSE进行检测，发现CSDH患者组血清NSE水平高于正常组，且引流液NSE与自身血清NSE相关，也认为引流液NSE浓度变化可以为术后疗效观察的指标。

血肿外包膜的形成及再出血在CSDH的发病中起到至关重要的作用。VEGF对血管内皮细胞有强烈的促分裂和趋化作用，可促进血肿外包膜内毛细血管的形成和增加血管通透性，可能参与CSDH的持续扩大［8］。Shono等［13］研究发现，血肿液及血清VEGF浓度明显升高，血肿包膜上表达大量的VEGF mRNA，认为VEGF与血管内皮细胞中的高亲和力受体结合，诱导新生血管形成、血管通透性增加和反复出血。Hohenstein等［14］的研究也出现类似结果。本研究结果也显示CSDH患者血清及引流液VEGF显著升高，且引流液VEGF水平高于血清数十倍。同时脑损伤轻度患者引流液VEGF水平明显低于中度患者，且术后复发及预后较差患者的引流液VEGF水平较高。这可能是因为VEGF水平越高，CSDH患者硬膜下血肿体积越大，引起的压迫症状也就越明显，导致术后脑膨胀弛缓，引起术后并发症发生，增加术后复发率。Hong等［15］的研究结果也显示血肿外膜上VEGF的含量越高，CSDH复发的可能性越大。

局部炎性反应在CSDH发生、发展过程中起到重要作用，其在疾病的早期可能起到始动作用。Suzuki等［16］发现CSDH患者血肿腔中炎性细胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-8水平比外周血中显著提高，均高于正常水平。它们早期促进血肿外膜形成，并可增大血管内皮细胞间隙，增加血管通透性，促进不成熟毛细血管生长，使得硬膜下血肿进一步扩大。本研究显示硬膜下腔血肿内腔中炎性因子显著高于外周血，提示这些炎性因子并非由血液渗透而至，而是由硬膜下腔内的炎性细胞局部合成和释放，形成的局部特异性炎症，而不是全身性炎症，故血液TNF-α与CSDH的病情及预后并无明显相关性。本研究结果还显示脑损伤中度、术后复发及术后轻度残疾患者的引流液TNF-α水平偏高，这也肯定了引流液TNF-α在CSDH患者病情及预后评估中的价值。局部炎性反应越重，CSDH患者的病情也就越重，预后亦越差。

综上所述，血清NSE及引流液NSE、VEGF、TNF-α水平与CSDH患者脑损伤程度、术后是否复发及术后恢复情况有关。但是本研究样本量较少，仍需进行大样本研究来进一步证实它们在CSDH患者病情评估及预后中的作用。

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