卵巢性脑白质营养不良1例报道并文献复习

李建章 张道培 张淑玲郑州大学第二附属医院神经内科 郑州 450014 郑州人民医院神经内科 郑州 450000

·罕见病例报告·

卵巢性脑白质营养不良1例报道并文献复习

李建章1）张道培2）张淑玲2）
1）郑州大学第二附属医院神经内科 郑州 450014 2）郑州人民医院神经内科 郑州 450000

卵巢性脑白质营养不良；神经系统检查

卵巢性脑白质营养不良（ovarioleukodystrophies disease，OLD）是指脑白质营养不良伴有月经初潮异常或原发早期卵巢衰竭，是一个罕见的疾病实体。临床上1993年Hanefeld等以白质消融（vanishing white matter，VWM）首次报道；1994年Schiffmann等以儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘形成减少（childhood ataxia with central nervous system hypomyelination，CACH）为标题报道；1997年van der Knaap等以白质消融性白质脑病（leukoencephalopathy with vanishing white matter）为标题报道，目前推荐以卵巢性脑白质营养不良命名［1］。目前国内尚未有报道，近期我们遇到1例，报道如下。

1 病例简介

张某，女，29岁，以精神异常2年余住院。2年前出现反应迟钝，呆滞，注意力不集中，记忆力差，言语少。症状逐渐加重，出现乱语，行为怪异，外跑，不自主发笑，偶有尿失禁，进食不规律等就诊。家属否认有幻觉、妄想等。既往史：患者13岁月经初潮，不规则，一直就医服药，21岁结婚，后因不孕经彩超诊断诊为卵巢早衰，于23岁离婚，多方求治，27岁再婚，后又离婚，心理上屡受压抑。近1a多来已停经。无血管病危险因素，无中毒输血等病史。体格检查：无异常。精神检查：对环境漠不关心，久问不答，胆怯害怕，不自主发笑或微哭，不能配合检查。神经系统检查无锥体束及锥体外系异常。

2 辅助检查

视乳头苍白，边界请，提示原发性视神经萎缩；彩超检查为卵巢早衰，无发现肿瘤等。血清性激素6项（2015-08-07）：雌二醇（E2）18pg/mL（参考值20～75）；黄体生成素（HLH）63.82mIU/mL（1.24～8.62）；垂体泌乳素（PRL）10.04pg/mL（3.34～26.72）；孕酮（PROG）0.55pg/mL（0.1～0.84）；睾酮（TESTO）0.09pg/ml（0-0.9）；卵泡生成素（HFSH）86.38mIU/mL（1.27～19.26）；血促肾上腺皮质激素（ACTH，08：00）83.37pg/mL（7.5～58）；血皮质醇（Cortisol，08：00）19.53μg/dL（8.7～22）。血同型半胱氨酸33.6mmol/L。脑脊液细胞学检查显示淋巴细胞稍增高，余无异常，血管炎及结缔组织病等检查均无异常，甲状腺及肝脾彩超无异常，抗细胞核抗体及细胞表面抗体未发现异常。影像学检查见图1。经激素短期冲击治疗效果不明显，仅哭声增大，余无明显改变。

图1 卵巢性脑白质营养不良A、B为T2，示弥漫性、对称性脑白质病变；B疑有空腔形成；C、D为FLAIR，显示广泛白质病变信号不均，内有空腔样低信号区，以D明显，为白质消融；E为T1，示胼胝体膝部及体前部受侵，F为DWI；显示胼胝体前、后部受侵；G为MRA未见异常。

图2 卵巢性脑白质营养不良波谱检查A为病变区，代谢产物普遍低，NAA消失，乳酸峰明显可见；B为病灶邻近区，所示波谱较低，NAA峰降低明显，可见乳酸峰

3 讨论

3.1 卵巢早衰（Premature ovarian failure，POF）为原发性卵巢功能缺陷，在40岁前以原发性或继发性闭经持续6个月以上、并伴促性腺激素升高或性腺激素水平降低为特征。女性20岁前约占1/10 000，30岁前约占1/1 000，30～39岁约占1/100。POF可有多种原因引起，如医源性（手术、放疗、化疗等）、感染（带状疱疹、巨细胞病毒等）、自身免疫性疾病、染色体缺陷、脆性X综合征、特纳综合征、单基因缺陷等，部分病因不明者可称为特发性［1］。

3.2 卵巢早衰引起脑白质营养不良的机制 但近年来，越来越多的研究发现大脑也是雌激素的重要靶器官。雌激素主要由卵巢和胎盘产生，对大脑有多种神经保护作用，如增加大脑皮质突触可塑性和树突棘数量及海马结构内突触可塑性和树突棘的密度等，来提高学习记忆能力和认知功能；雌激素对人类大脑白质的影响，研究发现在青春期它参与大脑白质的形成，直至中老年期均对白质有较强的保护作用，可减慢白质脱髓鞘［2］。这或许可以解释卵巢早衰、雌激素缺乏导致大脑白质疏松的发生。

关于真核细胞起始因子2B（eukaryotic initiation factor 2B，EIF2B）突变在脑白质消融（vanishing white matter disease，VWM）中的作用目前尚有争议。Fogli等2003年报道8个病人7个有EIF2B突变［3，4］。EIF2B由5个亚基（α-ε）构成，以ε亚基最大，EIF2B在蛋白质合成和调控中发挥关键作用，其功能正常对细胞非常重要，它的突变会导致神经退行性疾病-白质消融性白质脑病，其中大部分是由于EIF2Bε突变所致［5］。为什么VWM仅选择性的累及或主要累及脑白质机制尚不清，可能与VWM患者中未折叠蛋白反应的激活均限制在大脑白质内，神经胶质细胞内EIF2B的表达较其他细胞低，或星形细胞和少突胶质细胞内内质网（endoplasmic reticulum，ER）装载量较其他细胞高，使得其对ER应激更敏感所致。但也有研究认为EIF2Bε在功能上的意义还不清楚，就突变而言，还不能确定突变导致的EIF2B活性下降程度和疾病的严重程度间有直接关系，因此将EIF2B活性测定作为脑白质消融症的诊断依据也欠适宜［5］。这与临床观察是一致的，Gaudiano等2008年报道1例卵巢性脑白质发育不良患者不伴有EIF2B突变［4］，Fogli等在报道的8例中，也有1例无突变。

3.3 临床表现

3.3.1 发病年龄：EIF2B突变可引起一组广泛的临床疾病谱，可由先天性畸形到孤立的卵巢早衰，形成一个EIF2B相关疾病慨念［6］。在Labauge报告的一组包括儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘形成减少（hypomyelination）和脑白质消融综合征共177例中，2岁前发病占22％，2～5岁发病占46％，5～16岁发病占18％，16岁后发病占15％［7］。卵巢性脑白质发育不良是EIF2B突变相关性疾病的一种，其发病年龄较大，倾向于迟发，以15～30岁青中年多，其原因认为EIF2B突变是一个缓慢的突变，卵巢衰竭也需要一定的时间，部分病人在月经功能紊乱后继闭经才发病。

3.3.2 月经异常、闭经及性激素异常：部分病人表现为青春期发育延迟或在月经来潮时经期不规则、月经量少，后逐渐延迟至完全闭经。部分患者为原发性闭经。超声检查发现卵巢萎缩或为条纹状。促性腺激素水平升高或性腺激素水平低。

3.3.3 临床症状多样：大多患者青春期发育正常或接近正常。智力发育早期可正常，也可表现有语言延迟；步态障碍、共济失调；智商低、学习困难等。随病程发展症状渐加重，精神症状主要为反应迟钝、注意力不集中、思动性下降、抑郁、惊恐、少语或自言自语、久问不答、记忆力明显下降，甚至痴呆；神经症状主要为锥体系或锥体外系症状，动作笨拙、伴随运动减少、癫痫发作、面-口-手失用、视神经萎缩、视觉注意力降低、吞咽困难、肢体失用、肢体无力、腱反射活跃，巴宾斯基征阳性，步态障碍、共济失调等。上述症状有时可因轻微的感染，轻微的头部外伤或惊吓等刺激导致间断性、亚急性进行性恶化。原因在于EIF2B作为蛋白质的合成调节器，在细胞应力状态下，影响EIF2B相关疾病的应力敏感性［6］。这些症状多在停经后发生或在月经异常过程中伴随发生［1，2，8］。

3.4 辅助检查 MRI检查对于本病诊断具有重要价值，主要表现为：（1）双侧大脑半球弥漫性、对称性脑白质信号异常，T1呈低信号，T2及FLAIR序列呈高信号；（2）在FLAIR序列可显示白质内有信号强度降低区，类似脑脊液样空腔或囊变，为白质明显损伤及稀薄所致（白质消融）；（3）弥漫性皮层及皮质下萎缩，额叶可相对明显，脑室扩大；（4）小脑白质受累相对轻，显示高信号改变，可伴小脑萎缩，主要累及蚓部；（5）病变也可累及基底节（双侧丘脑）及胼胝体萎缩等。（6）波谱成像显示白质区所有代谢产物弥漫性降低，其中以N-乙酰基天冬氨酸最明显；乳酸大量增加［1-8］。部分病人可有视神经萎缩；脑电图可以异常，但无特异性。

4 本病目前无统一诊断标准

我们提出以下依据供参考：（1）青中年女性，青春期发育正常或延迟；（2）月经初潮异常，量少，周期不规则，后渐停经；或原发性闭经，卵巢早衰或为条纹卵巢，性腺水平异常；（3）以精神或神经功能障碍为主的进行性脑功能障碍；（4）MRI弥漫性、对称性脑室周围及半卵圆中心白质病变，多伴有白质消融所致的脑脊液样空腔或气泡样征，增强扫描不强化；（5）波谱检查显示正常脑代谢产物波谱普遍降低，以N-乙酰基天冬氨酸最明显，乳酸增加；（6）基因检测可有EIF2B突变，以5或ε亚基最多见；（7）其他血常规、肝肾甲状腺功能、生化代谢等检查多正常，有鉴别诊断意义。

总之，卵巢性白质营养不良的主要共同临床表现是原发性卵巢功能障碍（卵巢早衰）、脑白质病变、磁共振波谱异常。我们的病人具有：卵巢早衰及性激素异常；以精神症状为主的脑损害症状；视神经萎缩；弥漫性、对称性脑白质病变伴囊性空腔形成；脑白质区及其邻近区域正常脑代谢产物降低，NAA几近消失，乳酸大量增加；经多家省级及其以上医院对细胞内抗原抗体、抗神经元表面抗原抗体、遗传性代谢病氨基酸和酰基肉碱谱分析、尿液有机酸综合分析等检查，可排除其他疾病；治疗效果不佳，依据以上特点，虽未及时查EIF2B是否突变，临床基本确诊。

本病无特异性治疗，主要为对症处理，女性卵巢激素补充治疗并不能治愈疾病。

［1］Mathis S，，Scheper GC，Baumann N，et al.The ovarioleukodystrophy［J］.Clinical Neurology Neurosurgery，2008，110（10）：1 035-1 037.

［2］罗艳敏.短期雌激素替代治疗对中老年卵巢切除大鼠行为学及大脑白质作用的研究［D］.重庆医科大学硕士学位论文，2014.

［3］Fogli A，Rodriguez D，Eymard-Pierre E，et al.Ovarian failure related to eukaryotic initiation factor 2Bmutations［J］.Am J Hum Genet，2003，72（6）：1 544-1 550.

［4］Gaudiano C，Di Perri C，Scali O，et al.A case of ovarioleukodystrophy without eIF2B4mutations［J］.Journal of the Neurological Sciences，2008，268（1-2）：183-186.

［5］刘锐.eIF2B结构功能研究及其与VWM的关系［D］.复旦大学博士学位论文，2010.

［6］Peter L，Niel F，Catenoix H，et al.Acute neurological deterioration in ovarioleukodystrophy related to EIF2Bmutations：pregnancy with oocyte donation is a potentially precipitating precipitating factor［J］.Eur J Neurology，2008，15（1）：94-97.

［7］Labauge P，Horzinski L，Ayrignac X，et al.Natural history of adult-onset eIF2B-related disorders：a multi-centric survey of 16cases［J］.Brain，2009，132（pt8），2 161-2 169.

［8］Schiffmann R，Tedeschii G，Kinkel RP，et al.Leukodystrophy in patients with ovarian dysgenesis［J］.Ann Neurol，1997，41（5）：654-661.

（收稿2015-09-25）

R711.75

A

1673-5110（2015）23-0134-02