维吾尔族和汉族前列腺癌患者内分泌治疗敏感时间的相关因素分析

维吾尔族和汉族前列腺癌患者内分泌治疗敏感时间的相关因素分析

孙涛， 拜合提亚·阿扎提， 哈木拉提·吐送， 王文光， 木拉提·热夏提， 安恒庆， 王玉杰

(新疆医科大学第一附属医院泌尿中心， 乌鲁木齐830054)

摘要：目的探讨新疆地区维吾尔族与汉族前列腺癌患者内分泌治疗敏感时间及其影响内分泌治疗敏感时间的临床因素，为新疆地区前列腺癌患者的个体化治疗提供依据。方法将内分泌治疗至进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的时间定义为内分泌治疗敏感时间，回顾性分析111例单纯内分泌治疗的维吾尔族和汉族前列腺癌患者的临床资料，建立Cox回归模型，分析各临床因素和内分泌治疗敏感时间的相关关系。结果单因素分析显示，民族(P=0.508)、年龄(P=0.099)、单纯内分泌治疗方式(P=0.399)与内分泌治疗敏感时间无相关性。而初始PSA、临床分期、Gleason评分、PSA最低值、骨转移情况与内分泌治疗敏感时间存在显著相关关系(P<0.05)。多因素分析显示，仅临床分期(P=0.000)和最低PSA值(P=0.000)是前列腺癌患者内分泌治疗敏感时间的主要影响因素。临床分期越高，内分泌治疗后越早出现CRPC。内分泌治疗后PSA能降至0.2 ng/mL及以下的患者较晚发展为CRPC。结论新疆地区维吾尔族与汉族前列腺癌患者内分泌治疗敏感时间无差异，而临床分期与PSA最低值是前列腺癌内分泌治疗敏感时间的独立危险因素。

关键词：前列腺癌； 内分泌治疗； 民族

中图分类号：R737.25文献标识码：A

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2015.05.002

[收稿日期：2015-02-28]

基金项目：国家自然科学基金(81060210); 新疆维吾尔自治区自然科学基金重大项目(2013211A101); 新疆医科大学校级科研项目( 2012YFY28)

作者简介：夏韩(1987-),男，在读硕士，研究方向：泌尿系肿瘤。

Analysis of correlation factors on the sensitive time of endocrine therapy for

Uygur and Han patients with prostate cancer

SUN Tao， Baihetiya Azhati， Hamulati Tusong， WANG Wenguang， Mulati Rexiat， AN Hengqing， WANG Yujie

(DepartmentofUrology，TheFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity，

Urumqi830054，China)

Absract： ObjectiveTo explore the sensitive time of endocrine therapy between Xinjiang Uygur and Han patients with prostate cancer and the clinical factors that influence the sensitive time of endocrine therapy， so as to provide the basis of individualized treatment for patients with prostate cancer in the xinjiang region. MethodsWe defined the time from the beginning of endocrine therapy to developing as castration resistant prostate cancer (CRPC) as the sensitive time of endocrine therapy, in this study, we retrospectively analyzed the clinical data of 111 Uygur and Han patients with prostate cancer who had received endocrine therapy alone, set up the Cox regression model, and analyzed the relationship between various clinical factors and the sensitive time of endocrine therapy. ResultsUnivariate regression analysis revealed that the nation (P=0.508), age (P=0.099), method of endocrine therapy alone (P=0.399) had no correlation with the sensitive time of endocrine therapy, initial PSA value, clinical stage, Gleason score, nadir PSA value and bone metastases which existed significant correlation (P<0.05) with the sensitive time of endocrine therapy. Multivariate regression analysis revealed that only clinical stage (P=0.000) and nadir PSA value (P=0.000) were the main influencing factors for the sensitive time of endocrine therapy in patients with prostate cancer. Highor clinical stage lead to earlier CRPC appearance after endocrine theraphy. The patients with prostate cancer conld later grow into CRPC when their RSA value dropped to less than or equal to 0.2 ng/mL after endocrine therapy. ConclusionThere is no difference between Uygur and Han patients with prostate cancer in Xinjiang in regand to the sensitive time of evdocrine therapy, but clinical stage and nadir PSA value are independent risk factors for the sensitive time of endocrine therapy in patients with prostate cancer.

Key words：prostate cancer；endocrine therapy； ethnic groups

最新统计显示前列腺癌(prostate cancer, PCa)发病率位居于全球男性恶性肿瘤的第2位，死亡人数位居第8位[1]。临床上大部分的PCa患者确诊时已为晚期，通常采用雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，ADT)，治疗初期有效，最终都会进展为去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)，但其发生抵抗或临床进展的速度大相径庭。国内对于PCa内分泌治疗至进展为CRPC时间的临床研究集中于汉族人群，尚无纳入种族的相关研究。本研究回顾性分析单纯内分泌治疗的维吾尔族(维族)、汉族PCa患者的临床资料，利用Cox回归模型进行统计学分析，观察维、汉族PCa内分泌治疗敏感时间的差异，探讨影响内分泌治疗敏感时间的临床因素，为新疆地区PCa患者的个体化治疗提供依据。

1资料和方法

1.1研究对象选择新疆医科大学第一附属医院泌尿中心2007年1月-2014年10月经前列腺穿刺活检后病理确诊为PCa并行内分泌治疗的患者共111例，回顾病例资料获取临床因素：民族：(1)汉族87例，维吾尔族24例；(2)年龄：52～88岁，其中≤70岁41例，>70岁70例；(3)初始PSA：1.01～438.2 ng/mL，其中≤20 ng/mL 17例，20～100 ng/mL 66例，≥100 ng/mL28例；(4)临床分期：T2期19例，T3期32例，T4期60例；(5)Gleason评分：5～10分，其中≤7分56例，≥8分55例；(6)治疗期间PSA最低值：0～48.16 ng/mL，其中≤0．2 ng/mL61例，>0．2 ng/mL50例；(7)骨转移情况：无骨转移65例，有骨转移46例；(8)单纯内分泌治疗方式：药物去势+抗雄激素药物71例，手术去势+抗雄激素药物40例；内分泌治疗开始至进展为CRPC的时间：8～61个月。研究起点为患者确诊1 w内开始接受内分泌治疗的时间，研究终点为患者诊断为CRPC的时间。将内分泌治疗开始至进展为CRPC的时间定义为内分泌治疗敏感时间。临床分期采用2002年AJCC分期系统，依据内分泌治疗前的磁共振成像(MRI)、全身核素骨显像(ECT)、X线进行综合分期。病理分级采用Gleason分级系统。

1.2治疗方法对于全身晚期PCa均首选内分泌治疗，局部晚期及部分早期高危患者因拒绝其他治疗(如根治性手术、近距离放疗、外放射治疗)而选择内分泌治疗。内分泌治疗选择雄激素剥夺治疗(ADT)，即去势加抗雄激素药物治疗。去势治疗为手术去势或药物去势，即切除双侧睾丸或每28天皮下注射戈舍瑞林3.6 mg，治疗后达到去势水平。抗雄激素药物为非类固醇类药物比卡鲁胺(50 mg，qd)或氟他胺(250 mg，tid)。

1.3随访接受内分泌治疗的所有患者每1～3个月复查一次PSA，PSA值稳定后每3～6个月复查一次。若患者出现PSA持续升高或骨痛时，行骨ECT，如疾病进展则缩短随访时间。定期随访血常规及生化指标，因其他系统重大疾病无法耐受内分泌治疗或内分泌治疗出现严重不良反应的患者、病程中采用间歇内分泌治疗的患者被排除本研究。本研究的终点为CRPC，根据2014版欧洲泌尿外科学会(EUA)PCa诊疗指南，诊断CRPC应具备以下条件：(1)血清睾酮达去势水平(<1.7 nmol/L)；(2)间隔1 w，连续3次PSA升高，较最低值升高50%以上。(3)连续激素治疗后PSA仍升高；(4)发生骨或软组织病灶进展。

1.4统计学处理运用SPSS 17.0软件进行统计学分析。建立Cox回归模型，先进行单因素分析内分泌治疗激素敏感时间与各临床因素的相关关系，选取有显著统计学意义的进入多因素Cox回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1单因素分析结果分别将各临床因素与内分泌治疗敏感时间进行Cox回归分析得出：民族(P=0.508)、年龄(P=0.099)、单纯内分泌治疗方式(P=0.399)3个临床因素与内分泌治疗敏感时间无相关性。而初始PSA(P=0.000)、临床分期(P=0.000)、Gleason评分(P=0.001)、PSA最低值(P=0.000)、骨转移情况(P=0.001)5个临床因素与内分泌治疗敏感时间存在显著相关关系(表1)。

表1　单因素Cox回归分析结果(月, ±s)

2.2多因素分析结果将单因素分析中有统计学意义的5项临床因素纳入Cox回归模型进行综合分析，选择向前逐步回归法，最终分析结果：临床分期(P=0.000)和最低PSA值(P=0.000)是PCa患者内分泌治疗敏感时间的主要影响因素。而初始PSA、Gleason评分、骨转移情况在多因素分析中失去统计学意义(表2)。

表2　多因素Cox回归分析结果

3讨论

随着我国人口的老龄化的逐年加剧，PCa的发病率和死亡率逐年上升。根据国家癌症中心的最新数据，PCa自2008年起成为我国泌尿系统中发病率最高的肿瘤[2-3]。目前PCa的主要治疗方法包括手术治疗、放射治疗、化疗、内分泌治疗等。选择何种治疗方法主要取决于PCa患者的前列腺特异抗原(PSA)水平、临床分期和Gleason评分等因素，然而不同治疗方法都有各自的适应证，选择时应权衡治疗目标和治疗风险。对于局部晚期和转移性PCa患者，由于内分泌治疗后临床症状及生化指标得到明显改善或缓解，而接受内分泌治疗[4]。除此之外，大部分早期PCa患者因传统观念而无法接受或因全身情况而无法耐受手术和放射治疗，常选择内分泌治疗。

PCa的高度异质性导致肿瘤对内分泌治疗的反应存在明显的个体差异，内分泌治疗经过中位时间14～30个月后[5]，大多进展为CRPC，此类患者生存期明显缩短，即使在连续雄激素剥夺治疗(ADT)下仍然出现骨或软组织转移,并最终导致患者死亡。若能准确预测内分泌治疗后CRPC的出现时间则有助于治疗策略的制订及临床研究的优化。因此，在接受内分泌治疗之前，有必要先评估预测患者对内分泌治疗的敏感性，对于一些内分泌治疗后较早发生去势抵抗的患者，可以选择性地在内分泌治疗的基础之上辅助放化疗或者其他生物靶向治疗，从而提高前列腺癌患者的生存质量和生存期。

目前国内外有关PCa内分泌治疗敏感时间的相关因素包括年龄、体能状况、治疗前后PSA、PSA动力学、临床分期、Gleason评分、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、血红蛋白等[6-9]。但不同预测模型对于相关因素的预测能力仍然有争议。本研究单因素分析结果显示初始PSA、临床分期、Gleason评分、最低PSA、骨转移情况与内分泌治疗敏感时间具有相关性(P<0.05)。运用Cox回归模型多因素分析结果表明，临床分期和治疗期间最低PSA值是影响PCa患者内分泌治疗敏感时间的独立危险因素，而初始PSA、Gleason评分、骨转移情况在多因素分析中无统计学意义。

有关研究显示PCa发病与疾病进展具有明显的区域和种族差异[2-3,10-11]，但尚无报道种族对PCa内分泌治疗敏感时间有影响。Michael等[12]对179例晚期PCa患者内分泌治疗的非洲裔美国人(53例)和白人(126例)研究显示，种族对内分泌治疗后雄激素非依赖(AIPC)的发生无预测效力(P>0.05)。本研究分析了新疆地区维吾尔族与汉族PCa患者内分泌治疗敏感时间的相关性，结果差异无统计学意义(P=0.276)。尽管2项研究选择的研究对象所在区域及种族不同，结果相同，但仍不能完全表明种族对内分泌治疗进展至CRPC的时间无影响，目前尚缺乏多中心、大样本的资料进行分析，以指导临床个体化治疗。

熊大林等[13]报道临床分期是PCa患者内分泌治疗后1 a内进展为CRPC的独立危险因素，1 a内进展为CRPC的患者中，T4期相对于T3期的危险度为3.12(95% CI：1.234～7.897)，T4期相对于T2期的危险度为7.94(95% CI：2.287～27.897)。本研究多因素分析显示临床分期是内分泌治疗敏感时间的重要影响因素。临床分期越高，对内分泌治疗敏感时间的影响越大，内分泌治疗后越早出现CRPC。临床分期每增加1个单位，内分泌治疗后进展为CRPC的风险将增加为原来的2.956倍。2项研究预测结果一致。由于本研究分析的是内分泌治疗进展为CRPC的自然病程，入组PCa患者的内分泌治疗敏感时间为8～61个月，而文献[13]报道的观察时间限定为1年，所以本研究内分泌治疗后进展为CRPC的风险较文献[13]报道低。

PCa内分泌治疗前的初始PSA及治疗期间的最低PSA值被广泛用于预测治疗效果，但目前尚无明确公认的预后指标。内分泌治疗后最低PSA值常被用于预测内分泌治疗敏感时间。Keto等[14]研究认为初始PSA和最低PSA值是PCa内分泌治疗后进展为CRPC的独立危险因素，PSA最低值对发生CRPC的风险预测为中等强度(HR：2.32，P<0.001)。与PSA为0 ng/mL组相比，PSA>0.2 ng/mL组 (HR: 44.42;P<0.001) 或PSA 0.01～0.2 ng/mL组(HR: 5.14;P<0.001) 更早进展为CRPC。Takeshi等[8]对184例接受连续雄激素剥夺治疗(ADT)的PCa患者的研究发现，无论治疗前是否发生骨转移，治疗期间最低PSA值(>0.2 ng/mL组，≤0.2 ng/mL组)都是无进展生存时间的独立预后因子。而本研究最低PSA值分组及研究结果与上述报道的结果一致，多因素分析提示PSA最低值≤0.2 ng/mL组较PSA最低值>0.2 ng/mL组的患者更晚进展到CRPC。因此，PSA最低值是内分泌治疗进展为CRPC的独立预后因子。

本研究为单中心、无对照的研究，只分析了PCa患者单纯连续性内分泌治疗敏感时间的相关临床因素，未进一步比较其他内分泌治疗方案对激素敏感时间的影响，如间歇性内分泌治疗。但杨春等[15]研究显示，间歇性内分泌治疗老年晚期PCa可明显推迟雄性激素非依赖时间，患者的生存质量得到提高，经济负担减轻，不良反应发生减少。有关内分泌治疗的方式的最优选择尚存在争议，需结合患者对治疗的反应和临床经验决定，有待进一步的临床观察评判。

综上所述，本研究认为新疆地区维吾尔族和汉族PCa患者内分泌治疗敏感时间无差异，临床分期和PSA最低值是PCa内分泌治疗敏感时间的独立预后因子。临床分期越高，内分泌治疗后越早出现CRPC，内分泌治疗后PSA能降至0.2 ng/mL及以下的患者较晚发展为CRPC。

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(本文编辑张巧莲)

通信作者：王玉杰，男，教授，主任医师，博生生导师，研究方向：泌尿系肿瘤，E-mail:wangyj-mr@vip.sina.com。