小分子RNA在子宫内膜异位症中的研究进展

马志华,高尚风

(西安交通大学第一附属医院妇产科,陕西 西安 710061)



小分子RNA在子宫内膜异位症中的研究进展

马志华,高尚风

(西安交通大学第一附属医院妇产科,陕西 西安 710061)

[摘要]小分子RNA(miRNAs)是一种小的内源性的非编码RNA分子，在子宫内膜异位症(EMS)发生发展过程中具有重要的调节功能。miRNAs不仅与EMS相关不孕有关，还与EMS的恶变相关。miRNAs表达稳定，较少受RNA酶的降解，具有较高的敏感性和特异性，可以从组织分泌到血液中。在EMS中miRNAs表达存在差异，推测在将来可通过血液检测miRNAs诊断EMS,也可通过miRNAs拮抗剂及miRNAs模拟物实现对EMS的靶向治疗。

[关键词]子宫内膜异位症；小分子RNA；诊断；靶向治疗

子宫内膜异位症(EMS)即子宫腔外存在有活性的子宫内膜组织，是常见的妇科良性疾病之一。异位子宫内膜的植入需要新生血管增殖，侵入到细胞外基质的特点与恶性肿瘤转移机制类似。已有报道表明EMS与妇科癌症，尤其是卵巢癌有密切关系[1]。近年来EMS的发病率呈逐渐升高趋势，其可引起盆腔疼痛、月经失调和不孕，但其确切发病机制仍不清楚。有研究显示EMS的发生与激素水平、自身免疫情况、接触环境毒素及遗传等因素相关，越来越多的证据表明EMS是一种多因素和多基因遗传病，与miRNA表达失调有关[2]。现就小分子RNA(micro-RNAs，miRNAs)在EMS的发生、发展、相关症状及诊治方面的研究进行综述。

1对小分子RNA的概述

miRNAs是一种小的内源性的非编码RNA分子。据估计人类基因组可编码1 000多种miRNAs，而且在不同物种间许多miRNAs高度保守。miRNA的生物合成包括转录、加工、转运出核、细胞质内的处理以及翻译抑制或激活等多个步骤。miRNA基因通常由RNA聚合酶Ⅱ转录形成初级产物(primiRNAs)，初级产物在细胞核内被核糖核酸酶Ⅲ家族成员Drosha和双链RNA结合蛋白Pasha处理成70～90bp的miRNAs前体(pre-miRNAs)，其在输出蛋白5(Exportin-5)的作用下由细胞核转运至细胞质，然后由核糖核酸酶Ⅲ家族成员Dicer及人类免疫缺陷病毒反式激活应答RNA结合蛋白(TRBP)裂解和处理，产生大约21～23bp的成熟miRNAs，其具有5'磷酸盐和3'端连接2个核苷酸的结构特征。这些成熟的miRNAs与靶基因以完全互补或者不完全互补的形式组成RNA诱导的沉默复合体(RNA-induced silencing complex，RISC)，从而对靶基因发挥调控作用[3-4]。

Lee等(1993年)在20多年前首次在秀丽隐杆线虫内发现2个小的非编码RNA，即lin-4和let-7，其具有控制发育时间的功能。此后，Bartel(2004年)、Borchert(2006年)和Garzon(2009年)等的大量研究揭示了miRNA在从胚胎发育到细胞死亡的多种生物活动中有功能。miRNAs通过降解靶标mRNAs或翻译水平的抑制而不改变DNA序列的方式下调转录后基因表达。当miRNAs整合进入RISC，具体的是由特定的靶基因序列所决定。①成熟的miRNA与靶标mRNA完全互补结合，该mRNA就会被RISC充分降解(如miR-39和miR-171)；②若成熟miRNA通过与靶mRNA的3'端非翻译区不完全互补结合，则抑制其翻译过程(如lin4)。miRNA诱导的翻译抑制涉及两种机制：翻译启动的抑制和翻译启动后的抑制，后者包括：a.减慢或停止mRNA链上核糖体的移动而不改变其密度；b.特异地降解生成的多肽而不影响翻译的速度。通过这些机制，miRNAs影响正常和病理状态下各种细胞活动[3-4]。

2小分子RNA与子宫内膜异位症发生和发展的关系

在台湾地区的一个病例对照研究中，对211例患者和344例对照组基质金属蛋白酶2(MMP2)的17个单链核苷酸多态性SNPs进行检测，分析表明SNP位点rs7201位于miRNA-520g结合位点之内3'-非翻译区，是发生EMS的独立危险因素，rs7201的C等位基因的比值比(OR)为1.88(P=0.004)[5]。还有研究发现miR-125b的结合位点内或毗邻存在BMPR1B的SNP位点，患者的EMS发生风险增加，而且扰乱了miR-125b与BMPR1B的结合，可增加蛋白的表达，减少异常细胞增殖以及血清和细胞CA125水平[6]。

2.1血管生成方面

与正常人相比，EMS患者的在位内膜中存在差异表达的miRNA，可调节血管内皮生长因子-A(VEGF-A)和血小板反应蛋白-1(TSP-1)的表达，促血管生成物质和蛋白水解活性升高，促进了异位子宫内膜细胞的植入[7-8]。还有研究发现EMS患者腹腔液可使VEGF-A等促血管生成物质表达升高[9]。miR-199A-5P可作用于VEGFA的3'非翻译区域，抑制细胞增殖、运动和异位血管生成。在EMS患者血清中miRNA-199A-5P表达显著降低，而且在动物模型中发现miR-199A-5P可以降低体内子宫内膜异位病灶的大小。因此推测EMS患者中由于miRNA-199A-5P表达下调，对VEGF-A的作用减弱，对细胞增殖、运动及异位血管生成的抑制作用解除，从而促进了EMS的发生发展[10]。

2.2粘附和侵袭方面

在一项对150例EMS患者的病例对照研究中，发现EMS组KRAS基因3'-UTR区let-7microRNA(miRNA)的结合位点有31%存在遗传变异，而对照组只有5%。异位子宫内膜间质细胞内KRAS mRNA和蛋白表达升高，推测KRAS蛋白升高改变了miRNA结合，使得异位子宫内膜间质细胞增殖和侵袭增加[11]。在小鼠模型中发现异位子宫内膜移植组织中存在KRAS基因变异，细胞增殖增加，孕激素受体水平降低，这些均表明KRAS基因的let-7 miRNA结合位点遗传变异导致了异常子宫内膜的生长和EMS的发生[11]。在异位子宫内膜基质细胞(ESCs)内miR-145表达上调，增加了基底膜的侵袭作用[12]，而miR-10B过表达显著下调了SDC1，减少了20%的基质侵袭和14%的细胞活力[13]。在ESCs内miR-199A通过靶向抑制IkappaB激酶β(IKKβ)，同时抑制核因子-κB(NF-κB)通路的激活和白细胞介素-8(IL-8)的生产，减弱ESCs的粘附、迁移和侵袭能力。在一项病例对照研究中发现，与正常对照组相比，EMS在位内膜miR-199A的表达水平降低，在成对的卵巢子宫内膜囊肿内表达更低，推测miR-199A可能参与了EMS的发病机制[14]。

2.3细胞凋亡方面

细胞凋亡是一个复杂的过程，受多种介质调节。在正常子宫内膜中，细胞凋亡于分泌中期出现，分泌晚期增加，月经期最大。凋亡相关的miRNAs包括miR-10a、miR-28、miR-196a、miR-145，miR-150、miR-155和miR-188等，分别对胱天蛋白酶-3(caspase-3)的活化发挥不同的调节作用[15]。研究发现参与子宫内膜细胞凋亡的miRs异常与EMS的发生有关。miR-183可促进子宫内膜基质细胞的凋亡，抑制细胞的侵袭，而对ESCs增殖无明显影响。卵巢类固醇(17β-雌二醇和孕酮)和炎性细胞因子(肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6)使ESCs中miR-183表达减少，推测miR-183表达下调可能参与了EMS的发生和发展[16]。miR-196b抑制c-myc和Bcl-2 mRNA的表达，从而抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡。在异位子宫内膜基质细胞(ESCs)内miR-196b的表达下调，与正常子宫内膜基质细胞(NSCs)相比，ESCs内miR-196b甲基化明显，并且用DNA去甲基化制剂治疗后ESCs内可恢复miR-196b的表达[17]。

2.4激素方面

与无EMS的对照组相比，EMS患者在位和异位子宫内膜中miR23a和miR23b均下调，而miR23a/B过表达，抑制类固醇生成因子(SF-1)的表达[18]。在ESCs和腺上皮细胞(GEC)中，17β-雌二醇、醋酸甲羟孕酮、ICI-182780和RU-486对miR-17-5p、hsa-miR20a、hsa-miR21、miR-23a、miR-23b、hsa-miR26a和miR-542-3p的表达进行调节[19]。体外动物模型研究发现雌激素对子宫内膜miRNAs的调节是通过经典的ER通路[20]，因此推测卵巢类固醇激素对特定的miRNA进行调节，可影响其靶基因表达的稳定性，在EMS的发病机制中有直接的影响[19]。

2.5自身免疫方面

EMS是一种与免疫系统功能障碍有关的疾病。EMS患者细胞免疫功能缺陷，特别是T细胞功能紊乱，自然杀伤细胞(NK)数量减少和活性降低。因此，EMS患者腹膜腔内子宫内膜细胞消除障碍，有助于这些异位子宫内膜细胞的存活和增殖[21]。EMS患者腹腔液内白细胞和巨噬细胞的数量增加，活性增强，包括RANTES(正常T细胞表达和分泌的趋化因子-CCL5)、血管内皮生长因子(VEGF)、环氧合酶-2(COX-2)和活化NF-κB。这些因子之间的相互作用有助于异位子宫内膜细胞的植入和增殖及异位血管的生成[21]。miRNA通过靶向T细胞的mRNA调节其发育、增殖、分化和功能。例如，miR-181家族成员通过靶向Bcl-2和CD69参与疾病的侵袭和恶化。miR-17和miR-92通过结合CREB1、PTEN和Bim发挥作用[22]。有研究发现miRNA对VEGF和COX-2等均具有调节作用，因此推测在EMS相关的免疫系统功能障碍方面miRNA发挥着重要作用。

3小分子RNA与子宫内膜异位症相关不孕的关系

一项有关80例不孕症患者的病例对照研究发现，mir-29c、mir-200a和mir-145在EMS组平均表达水平显著高于对照组。这80例不孕症患者在接受辅助生殖技术后，发现非妊娠组差异表达的miRNAs的平均表达水平显著高于妊娠组，推测这些差异表达的miRNAs在EMS相关不孕中具有重要作用[23]。还有研究发现EMS患者差异表达的miRNAs结合位点内SNPs存在变异，其中SNP rs14647位于沃尔夫-赫塞豪恩综合征候选gene1(WHSC1)3'UTR(非翻译区)，与EMS相关不孕有关，比值比为12.2[24]。

3.1卵母细胞和胚胎发育受母性小分子RNA调控

在卵母细胞中，母体细胞质mRNA顺序分裂对配子的产生至关重要，DICER1通过提高miRNA对母系细胞质mRNA的抑制，控制卵母细胞和早期合子体的发育。在功能缺陷的卵母细胞中，miRNA谱系存在DICER1的特异性缺失，卵母细胞减数分裂期紊乱，大量母系mRNA产生。与不明原因的不孕妇女相比，EMS患者卵泡期较长，卵泡生长速率慢，优势卵泡变小。因此推测在EMS中miRNA缺陷使得卵母细胞成熟过程受到抑制[25]。

3.2受精卵着床受母性小分子RNA调控

miR-21和miR-26a通过调控COX-2和RECK确保对受精卵着床的精确调控，这两种miRNAs在正常子宫内膜均高表达，而在EMS患者的在位和异位子宫内膜均表达降低[19]。因此，在EMS患者中miR-21和miR-26a调控作用出现异常[26]，EMS患者受精卵着床率降低。类固醇激素对miR-21和miR-26a具有调节作用，EMS患者存在孕激素拮抗，在EMS患者受精卵着床期的在位子宫内膜中，人类基因芯片研究表明孕酮的反应性降低[27]，但植入卵细胞后若接受雌激素和孕激素的人工周期补充后可以改善子宫的反应性。与无EMS的患者相比，EMS患者若接受没有EMS妇女的卵细胞，两者具有相同的着床率[28-29]。

4小分子RNA与子宫内膜异位症恶变的关系

有研究发现EMS患者卵巢癌发病率为0.9%，其中盆腔EMS恶变患者中透明细胞癌为35.9%，子宫内膜样癌为19%；EMS相关卵巢癌的发生率为1.3%～2.2%[30]；同时发现在邻近EMS的卵巢癌组织中存在相同的遗传改变。在小鼠模型研究中发现EMS进展为子宫内膜样癌是依赖于KRAS致癌基因的激活和PTEN抑癌基因的缺失[31]。PTEN基因是miR-21[32]、miR-26a[33]和miR-214作用的靶点，在EMS中这3种miRNAs表达下调，PTEN基因的活性增强，而在卵巢癌和子宫内膜癌中这些miRNAs的表达上调，PTEN基因的活性被抑制。PTEN基因失活是EMS恶变的一个早期事件[34]。在小鼠模型研究中发现子宫内膜PTEN的条件性缺失，特别是当联合p53的缺失，可导致子宫内膜样癌的侵袭性发展和死亡[35]。

5小分子RNA与子宫内膜异位症临床诊治的关系

EMS常被延迟诊断6～12年，这与疾病的严重程度增加相关。腹腔镜下可视子宫内膜异位病灶仍然是EMS诊断的“金标准”，目前只有70%～75%的视觉诊断病变被组织学证实[36]。EMS的非侵入性诊断工具，如超声扫描和磁共振成像，只有重度EMS才能被可靠地检测到，如卵巢子宫内膜异位囊肿。早期诊断EMS有利于改善疼痛程度和身心功能。非侵入性的早期诊断工具将会降低手术风险，监测EMS的进展，并能促进对EMS的早期治疗。

5.1小分子RNA作为生物标志物

在常规组织病理中可检测到miRNA，较少受RNA酶的降解[37]。在多种类型的肿瘤鉴定过程中发现，miRNA的生物标记具有较高的敏感性和特异性。由于EMS患者的miRNA表达谱存在差异，推测通过对在位子宫内膜活检诊断EMS应具有较高的特异性和敏感性。miRNA可以从组织分泌到血液中，推测与EMS相关的miRNAs能够在血清中被检测到，因此可通过血液检测诊断EMS。

5.2小分子RNA作为治疗的靶点

在治疗EMS相关疼痛方面，有关药物有效，如促性腺激素释放激素类似物、孕酮和丹那唑，优于安慰剂[38]。然而，这些治疗的副作用使骨质疏松和多毛症等患者应用受限。此外，这些药物抑制排卵，不适用于准备怀孕的患者[39]。在2008年，一个国际研究小组声明发展非激素类药物预防或治疗EMS将作为研究重点，其中几个策略是关于miRNA技术在EMS新的、非激素治疗方面的应用[40]。

5.2.1小分子RNA的拮抗剂

抗miR和RNA拮抗剂是单链寡核苷酸，被设计成特异碱基对，与成熟的miRNA互补配对，阻止其对靶mRNA的抑制[41]。miR-122的拮抗剂是一种肝特异性miRNA，可导致几种转录产物的上调，抑制胆固醇的合成，引起持久的剂量依赖性降低血浆胆固醇的作用。miR-29和miR-133的拮抗剂改善了心肌纤维化及心肌肥厚的结局[42-43]。Zhu等[43]做了miRNA拮抗剂的第1个人体临床试验，LNA-antimiRs和2'MOEs都在研究进展中，预测抗miRNA的靶向治疗在不久的将来将被用于治疗miRNA相关的人类疾病，包括EMS。

5.2.2小分子RNA的模拟物

EMS患者另一种潜在的治疗方法是增加miRNA的调控程度和抑制对疾病发展具有促进作用的mRNA转录。miRNA模拟物是双链RNA二倍体，类似于内源性的miRNA-miRNA*复合物，解链后使得miRNA模拟物的指导链被整合进RISC执行对转录后靶mRNA的调控。这种技术目前主要用于体外研究miRNA功能，在小鼠模型中miRNA模拟物已被证实可抑制BCR-ABL致癌基因的活性，可改变白血病发生的潜能[14]，推测在不久的将来，这种技术将被用于对多种人类疾病的治疗，包括EMS。

5.2.3小分子RNA在治疗方面的难题

将miRNA成功用于临床医疗实践存在几个障碍，包括恰当的动物模型研究较少，在体内把miRNA递送至特定细胞较困难，因此对miRNA治疗剂量需要优化，而且这些miRNAs相关的治疗措施都可能存在不可预测和无法接受的副作用，在用于人体前都应该被排除。

6展望

随着对miRNA在异位子宫内膜组织中表达及作用的进一步研究，在诊断和治疗EMS方面miRNA将成为一个很有前景的领域。在不久的将来，对女性生殖病理的认识将扩展到非编码RNA如miRNA，希望在这方面可为患者带来真正的利益。

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[专业责任编辑：杨筱凤]

[收稿日期]2015-09-27

[作者简介]马志华(1989-)，女，住院医师，硕士，主要从事子宫内膜异位症的研究。

[通讯作者]高尚风，教授。

doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2016.04.043

[中图分类号]R711.71

[文献标识码]A

[文章编号]1673-5293(2016)04-0546-04

Research progress of micro-RNA in endometriosis

MA Zhi-hua, GAO Shang-feng

(Department of Obstetrics and Gynecology, First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi’an 710061, China)

[Abstract]Micro-RNA (miRNA) is a kind of small endogenous non-coding RNA molecule, which plays an important role in regulating the incidence and development of endometriosis (EMS). It is correlated with EMS associated infertility and canceration of EMS as well. With stable expression and relatively high sensitivity and specificity, miRNAs are rarely degraded by RNA and can secrete into blood. According to difference in miRNAs expression in EMS, it is presumed that EMS could be diagnosed by detecting miRNAs in blood, and that EMS targeted therapy could be performed with miRNAs antagonists and analogies.

[Key words]endometriosis (EMS); micro-RNA (miRNA); diagnosis; targeted therapy