心律失常性心肌病的现代认识

鲁端

心律失常性心肌病的现代认识

鲁端

心律失常性心肌病（arrhythmia induced cardiomyopathy，AIC）系指由心律失常引起心脏扩大、心功能不全，甚至血栓栓塞、心脏性猝死等临床表现的心肌疾病，属于继发性（特异性或获得性）心肌病。自从Gossage等在1913年首次报道了一例男性患者由快心室率心房颤动导致扩张样心肌病以来，AIC一直被关注、研究和认识[1-3]。

1　AIC的病因和类型

根据文献报道，几乎各种类型的心律失常均可诱发AIC，目前认为AIC可按以下3种病理改变进行分类：

1.1按心律失常和病理生理分类

1.1.1心动过速性AIC（tachycardiomyopathy）心动过速性AIC是最早报道和最常见的AIC，1985年由Gallagher提出命名。可由不良性窦性心动过速、房性心动过速、房室交界性心动过速、房室结折返性心动过速、房室折返性心动过速、室性心动过速、无休止心动过速（incessant tachycardia）等引发。其中无休止心动过速系指在≥24h较长时间内，室上性心动过速占总心率的50%以上或室性心动过速占总心率的10%以上[2-3]。

1.1.2心动过缓性AIC（1）心率缓慢型心动过缓性AIC：由心室率缓慢的病态窦房结综合征、窦房传导阻滞、房室传导阻滞等引发，是较为少见的AIC。（2）血流动力学心动过缓（haemodynamic bradycardia）性AIC：由频发室性期前收缩、无休止房性心动过速、快心室率心房颤动等因频发低效心搏、无效心搏导致有效心搏减少的血流动力学性心动过缓引发[4-5]。

1.1.3心脏不同步性AIC心律失常可引起房内不同步（如房性心律失常）、房间不同步（如房室折返性心动过速）、室内不同步（如室性心律失常）、室间不同步（如束支传导阻滞、非生理性心脏起搏）、房室不同步（如房室传导阻滞）等，继之可诱发AIC。其中室性期前收缩诱发的心肌病以往多认为属于心动过速性AIC，但根据近年研究报道，在频发室性期前收缩患者的动态心电图中，24h总心率和平均心率并无明显增加，其引起心肌病的机制主要与室内不同步、室间不同步、房室不同步等相关。亦有作者认为，频发室性期前收缩主要引起有效收缩减少，其本质为心动过缓性AIC[6-11]。

1.1.4混合型AIC由以上≥2种病理生理因素诱发的AIC，如快心室率心房颤动可由心动过速、房内不同步、房间不同步、房室不同步等诱发AIC；窦性心动过缓伴左束支传导阻滞可由心动过缓、房室不同步、室间不同步、室内不同步等诱发AIC。

1.2按照心脏扩大解剖部位分类

1.2.1心房扩大型AIC多由快速性房性心律失常、快速心房起搏、窦房结和房室结病等所致，其中以快速率心房颤动诱发者最为常见[3,12-13]。

1.2.2心室扩大型AIC多由室性心律失常等所致，其中以室性期前收缩所致报道较多。

1.2.3全心扩大型AIC多由混合型AIC、重症AIC或AIC晚期、不纯型AIC等所致。

1.3按心脏基础状况分类1996年，Fenelon等将心动过速性AIC按心脏基础状况分为2型，现已扩展用于所有的AIC。

1.3.1单纯型AIC系指心律失常是心肌病的唯一致病因素，多数患者需在发生心律失常数月至数年以后，始出现心脏扩大、心功能不全等心肌病表现。

1.3.2不纯型AIC系指心律失常在器质性心脏病的基础上引发心肌病变，该类患者心脏扩大、心功能不全等表现出现较早和较为严重，治疗效果亦较差。

2　AIC的发生机制和病理生理[1-3]

2.1心肌能量耗竭、心肌缺血和氧化应激（oxidative stress）是心律失常相关性血流动力学异常等引发AIC的启动机制。

3　AIC的推荐危险因素

根据已报道的AIC病例分析，可发现该类患者具有一些相关的临床和心电图特点，而这些特点可推荐作为AIC的危险因素。应该注意的是任何单项因素既可见于AIC患者，也可以见于非AIC患者。只有综合分析各种相关因素、密切随访心脏的形态和功能改变、谨慎排除其他病因和诱因，始能对及时诊断AIC有所帮助。

3.1心律失常的类型快速性心律失常较缓慢性心律失常易诱发AIC。

3.2心律失常的心室率和负荷快速性心律失常的心室率越快，病程越长，心律失常负荷越重（＞10%～20%），合适的治疗越迟等，越易诱发AIC，如无休止心动过速等。

3.3室性期前收缩性AIC的危险因素（1）室性期前收缩负荷＞10%～24%（起源于右心室者＞10%，起源于左心室者＞20%）；（2）频发室性期前收缩病史＞5年；（3）室性QRS时间＞150ms，呈左束支传导阻滞图形伴室性QRS心电轴右偏，有＞40ms QRS波群切迹；（4）室性期前收缩呈二联律、三联律，偶联间期短，期前指数（R-R′/R-R）≤0.60；（5）多形性室性期前收缩、间位性室性期前收缩、伴室-房逆传的室性期前收缩；（6）室性期前收缩起源于心（室）外膜下心肌等部位。经病例对照研究和多变量分析后，以上（1）和（4）是较重要的危险因素[9-11,16]。

3.4心房颤动性AIC的危险因素（1）持续性心房颤动；（2）快心室率（＞100次/min）心房颤动；（3）伴有左束支传导阻滞；（4）伴有预激综合征等。在心房颤动患者中，约50%有不同程度的左心室收缩功能受损。在心房颤动伴心力衰竭的患者中，约25%～50%患有AIC[3，17-19]。

3.5左束支传导阻滞性AIC的危险因素（1）年龄＞50岁；（2）左束支传导阻滞病程＞3～5年；（3）QRS时间≥150 ms；（4）伴有心房颤动等。Framingham等研究发现，在首次诊断左束支传导阻滞的患者中，约28%无临床心力衰竭表现。但在平均随访3.3年后，可出现心力衰竭症状。在平均随访6年时，左束支传导阻滞患者的心力衰竭发生率是无左束支传导阻滞者的7倍[6,19-20]。

3.6右心室起搏性AIC的危险因素（1）右心室心尖部VVI起搏模式；（2）起搏负荷≥40%；（3）起搏病程＞3年；（4）起搏病因为房室传导阻滞或慢心室率型心房颤动；（5）基础QRS时间＞115ms；（6）年龄≥65岁；（7）基础LVEF＜50%；（8）有心肌梗死病史等。在右心室起搏前LVEF正常，而植入起搏器后LVEF下降幅度≥10%和结果＜50%时，可推荐诊断为右心室起搏性AIC。Khurshid等报道，257例右心室起搏患者平均随访3.3年时，其中50例（19.5%）并发了AIC。MOST研究、BLOCK研究和吴冬燕等亦有相似报道[7,21-23]。

4　AIC的临床特征和病程

4.1单纯型AIC与不纯型AIC单纯型AIC可有短暂的无症状期（数月至数年），出现症状时亦多为轻中度心力衰竭表现。不纯型AIC可表现为原有的心脏病症状等加重和重度心力衰竭。

4.2无症状性心功能不全（asymptomatic cardiac dysfunction）和症状性AIC单纯型AIC早期虽则已有心功能不全，但机体可通过神经体液等代偿机制尚能维持心脏的泵功能，出现短暂的无症状期。当心律失常持续发作或反复发作后，心脏显著重构，超越了机体的代偿能力，演变成有心力衰竭等表现的症状性AIC。而经过合适的治疗，心律和心率恢复正常后，症状性AIC可恢复至无症状性心功能不全。值得注意的是虽然AIC是一种可逆性疾病，但当心律失常被控制和恢复至无症状性心功能不全时，心脏性猝死的风险依然存在，可能与心律失常诱发的细胞和分子水平病变并未完全纠正相关。当心律失常再发时，心力衰竭症状等恶化较初发时明显增快，心脏性猝死的风险更大，其发生机制尚未完全阐明。

5　AIC的诊断与鉴别诊断

至今尚无公认的AIC诊断标准，目前在临床多根据病史和临床表现，采用回顾性分析和排除法的诊断方法。推荐的AIC诊断标准为：（1）心律失常发生前心脏大小和功能正常；（2）心律失常负荷≥10%；（3）心律失常发生后，进行性心脏增大和心功能恶化；（4）心律失常终止或合适治疗后，心脏大小和功能显著改善或完全恢复正常，但晚期AIC患者可无明显改善；（5）不纯型AIC患者，心律失常发生后，心脏大小和功能明显恶化，心律失常终止或合适治疗后，心脏大小和功能可恢复至原基础水平；（6）排除其他原发性和继发性心肌病。

AIC与原发性扩张型心肌病及其他继发性心肌病的鉴别要点：（1）病因不同，原发性扩张型心肌病的病因在应用现有的临床检查方法尚不能完全确定，而其他继发性心肌病有明确的病因，如冠状动脉病变（缺血性心肌病）、糖代谢异常（糖尿病性心肌病）、大量饮酒史（酒精性心肌病）等。（2）临床表现不同，原发性扩张型心肌病病情较重，进展较快，晚期常全心扩大，LVEF严重降低（＜40%），顽固性心力衰竭，可发生各种心律失常、血栓栓塞事件和（或）心脏性猝死。而单纯型AIC和其他继发性心肌病常表现为轻中度心力衰竭。在心动过速性AIC与原发性扩张型心肌病的病例对照研究中，心动过速性AIC的左心室舒张末期内径和收缩末期内径分别为（57.6±7.7）mm和（49.4±8.0）mm,而原发性扩张型心肌病分别为（63.4±8.8）mm和（55.3±9.6）mm，P＜0.05。左心室舒张末期内径≤61～66mm时，预测心动过速性AIC的敏感度100%，特异度71.4%～83.4%。在合适治疗后，心动过速性AIC和原发性扩张型心肌病的LVEF的改善率（ΔEF）分别为≥15%和≤5%。（3）疗效和预后不同，原发性扩张型心肌病是一种进行性恶化的心肌疾病，应用现有的治疗方法仅能缓解部分症状，但不能逆转心脏结构和功能重构。发生心力衰竭症状后，5年死亡率约为35%，10年死亡率约为70%。其他继发性心肌病在驱除病因后，心脏的结构和功能重构可大部分或完全逆转。单纯型AIC在终止心律失常或合适治疗后，心脏结构和功能重构约在1个月左右开始改善，6～8个月左右可完全或几乎完全恢复正常[18，24]。

6　AIC的治疗策略

6.1药物治疗

6.1.1抗心律失常药物治疗是AIC的首选病因治疗和基本治疗方法，对部分病史较短的AIC有较好疗效。但同时应关注抗心律失常药物对心功能的抑制作用和致心律失常等不良反应。（1）对心动过速性AIC者可选用复律和控制心室率治疗。一般常选用ⅠC类（普罗帕酮等）和（或）Ⅲ类（胺碘酮）等抗心律失常药复律治疗。控制心室率可选用β受体阻滞剂（倍他洛克等）、非二氢呲啶类钙拮抗剂（维拉帕米等）、洋地黄（地高辛等），无效或伴预激综合征者宜选用伊伐布雷啶等治疗。但控制心室率疗效不及复律治疗。（2）对心动过缓性AIC者可选用M胆碱受体拮抗剂（山莨菪碱等）、β肾上腺能激动剂（麻黄碱等）、非特异性兴奋、传导促进剂（甲状腺素等）等[9-10，15-16]。

6.1.2病因、心力衰竭和防治血栓栓塞等药物治疗（1）对不纯型AIC应驱除相关病因和诱因治疗；（2）AIC均有不同程度的心功能不全，应调整生活方式，选用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂（尚兼有改善心脏重构和减轻氧化应激等作用）、β受体阻滞剂、洋地黄、醛固酮受体拮抗剂（螺内酯等）等。（3）无禁忌证者应服用阿司匹林，心房颤动性AIC、伴有附壁血栓或血栓栓塞史者等应选用华法林或达比加群等新型抗凝药物预防血栓栓塞事件的发生。

6.2心脏电复律适用于治疗心房颤动性AIC，Zimmermann等[17]报道，73例持续性心房颤动经电复律恢复窦性心律，在随访4～6周后，其中55例仍维持窦性心律。复律成功后2h内与复律前比较，心率、LVEF、左心室搏出量即有明显改善（均P＜0.0001）。随访4～6周后与复律成功后2h内比较，上述指标均进一步改善（P=0.0004、＜0.0001和= 0.0002）。且左心房排空分数（emptying fraction）、左心房搏出量亦有明显改善（均P＜0.0001）。以上改变显示了心房颤动性AIC的康复，Nishino等和Wozakowska-Kaplon等均有相似报道。其中心房功能较为延迟恢复，与电复律可致心房肌顿抑（stuning）相关。心房颤动经电复律恢复窦性心律后，多数病例尚需服用抗心律失常药物维持窦性心律，应注意后者的不良反应。电复律是否适用于治疗异位心动过速性AIC也尚待进一步研究。

6.3射频导管消融治疗适用于心动过速性AIC和异位激动（期前收缩、心房颤动等）所致的AIC和（或）经药物治疗无效或疗效不满意者。其属于病因治疗，消除相关心律失常成功率高（≥70%～90%），无抗心律失常药物的致心律失常等不良反应[9-10，18，24]，故常首选为治疗相关心律失常性AIC。

6.4心脏起搏治疗适用于心动过缓性AIC和心脏不同步性AIC和（或）经药物等治疗无效或疗效不满意者，可选用心脏起搏治疗、心脏再同步治疗（CRT）、心脏生理性起搏（包括起搏部位、模式、功能、频率适应、同步化等生理性）等，但对如何选择合理的生理性起搏尚待进一步研究。有心室颤动高危因素者应选择植入式心脏复律除颤器（ICD）治疗[20，23-26]。

AIC的发现和认识历程，使我们意识到心律失常不仅可直接引起严重的血流动力学障碍，诱发急性心肌梗死、急性心力衰竭、心源性休克、心脏性猝死或脑血管意外等危及生命的临床事件；而且可引发心脏的结构和功能明显异常，增加心脑血管事件的发生。这一里程碑式的认识使心律失常学跨入了一个新的视野，值得进一步关注和研究。

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（本文编辑：马雯娜）

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310016浙江大学医学院附属邵逸夫医院心内科

2.1.1心肌能量耗竭心律失常时，由于发生无效或低效心搏、有效心搏减少、心脏收缩和舒张功能异常及不同步等，使心脏搏出量降低。为满足机体需要，心脏必须代偿性超负荷工作。长年累月导致心肌能量储备（如肌酸、磷酸肌酸、三磷酸腺苷等）耗竭，Na+-K+-ATP酶等活性降低，线粒体等受损。

2.1.2心肌缺血心律失常引起的心搏出量降低和心肌毛细血管网结构、功能受损，使冠状动脉血流量减少，导致心肌缺血。常见心律失常可引起的冠状动脉血流减少幅度互不相同，其中频发期前收缩约10%～15%，阵发性室上性心动过速约35%，快心室率心房扑动约22%，快心室率心房颤动约40%，阵发性室性心动过速约60%等。

2.1.3氧化应激心律失常时，可使内源性氧自由基（羟自由基、氮氧自由基等）过量产生和（或）细胞内抗氧化防御系统受损，抗氧化酶（超氧化物歧化酶等）和非酶类抗氧化剂（褪黑素等）产生减少和活性降低，引发体内促氧化系统与抗氧化系统失衡，使氧自由基过度聚集、过度氧化，导致体内心肌等细胞受损，这种病理状态为氧化应激。而线粒体是内源性氧自由基和抗氧化酶产生的主要场所，同时又是氧自由基介导性损伤的主要靶细胞器。

2.2微结构重构（micro structural remodelling）包括心肌细胞重构、神经体液重构、β受体重构等，是AIC启动机制引发的主要微结构病变。

2.2.1心肌细胞重构（1）心肌细胞形态重构：心肌细胞发生变形、排列紊乱、基底膜灶性断裂、细胞凋亡增加、坏死、心肌细胞数量减少、间质纤维增生等。（2）心肌细胞电重构：心肌细胞L型钙离子通道密度降低，Ca2+-ATP酶活性降低，肌浆摄取钙量减少，兴奋-收缩偶联障碍。同时，心室肌细胞内向钠离子流明显增加，延迟整流钾离子流Ikr和Iks减少，使动作电位时限延长，复极离散度增加等。心房肌细胞有效不应期缩短，房内传导延缓等。

2.2.2神经体液重构（1）交感神经兴奋性增高；（2）肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活；（3）血液利钠钛、内皮素、肾上腺素、去甲肾上腺素、细胞因子（肿瘤坏死因子α、白介素6）等水平和活性增高。

2.2.3β受体重构β受体下调，β受体对相关刺激的敏感度下降。与β受体内的转导物质G刺激蛋白密度降低、G抑制蛋白密度增高、腺苷酸环化酶（adenylatecyclase）活性降低等相关。

2.3 AIC的心血管形态和功能异常是AIC的主要靶器官损害。

2.3.1心脏形态异常（1）心脏扩大，其中左心室收缩末期容积扩大常较舒张末期容积扩大更显著；（2）累及左心室者可使其成球状构型（spheroid geometry）；（3）房室壁厚度减少而变薄等。

2.3.2心血管功能异常（1）心输出量和左心室射血分数（LVEF）降低；（2）心脏舒缩功能不全（dysfunction），其中孤立性右心室功能失调罕见；（3）心室充盈压升高，二尖瓣反流增加；（4）肺毛细血管嵌楔压升高；（5）体循环血管阻力增加等。

2.4需进一步研讨的发生机制AIC的发生年龄和时间等有较大的差异，其可发生于胎儿、婴幼儿，也可以发生于老年人；可发生于心律失常后数天，亦可以发生于心律失常后20年左右；可发生于心律失常负荷（24 h心律失常心搏数/24h总心搏数）＜10%者，但个别患者该负荷≥40%却未发生AIC等。如此差异是否与基因易感性等相关，尚待进一步研究[14-15]。

（2015-09-01）