非对称性二甲基精氨酸与心血管疾病关系的研究进展

何显菁，廖树森

536000广西北海市人民医院心血管内科



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非对称性二甲基精氨酸与心血管疾病关系的研究进展

何显菁，廖树森

536000广西北海市人民医院心血管内科

【摘要】非对称性二甲基精氨酸(ADMA)通过竞争性抑制内源性一氧化氮合酶而减少一氧化氮生成及内皮祖细胞数量，引起血管内皮功能不全，导致动脉粥样硬化、冠心病、高血压、高脂血症、肺动脉高压等心血管疾病的发生发展。本文对ADMA导致心血管疾病的机制、ADMA与心血管疾病的关系及ADMA的代谢途径进行综述，旨在为心血管疾病的治疗提供参考。

【关键词】心血管疾病；非对称性二甲基精氨酸；综述

何显菁，廖树森.非对称性二甲基精氨酸与心血管疾病关系的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(3)：1-3.[www.syxnf.net]

He XJ，Liao SS.Progress on correlation between asymmetric dimethylarginine and cardiovascular disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(3)：1-3.

研究显示，非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)能竞争性抑制内源性一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)生成，进而减少一氧化氮(nitric oxide，NO)生成及抑制内皮祖细胞(EPC)增殖，导致血管内皮功能不全，引发心血管疾病。研究发现，ADMA与动脉粥样硬化、冠心病、高血压、高脂血症、肺动脉高压等心血管疾病的发生发展有关，因此降低ADMA水平可能成为防治心血管疾病的一种新途径。目前国内外关于ADMA与心血管疾病关系的研究结论不尽相同，且存在争议。本文对ADMA导致心血管疾病的机制、ADMA与心血管疾病的关系及ADMA的代谢途径进行综述。

1ADMA导致心血管疾病的机制

1.1NO合成减少NO是维持血管结构和功能的主要分子。ADMA通过竞争性抑制NOS生成而降低NO水平。Wilkinson等[1]研究指出，血浆ADMA水平每增加2 μmol/L，非致死性和致死性心血管事件发生率会增加37%。分析原因可能为NO水平降低引起血管结构和功能发生改变，从而引发心血管疾病。

1.2EPC数量减少研究显示，ADMA具有抑制EPC增殖的作用，从而使EPC数量减少。Thum等[2]研究结果显示，冠心病患者血浆ADMA水平与EPC数量呈负相关，且ADMA能抑制EPC的运动、分化及功能，从而促进心血管疾病的发生。

1.3血管内皮功能不全在有害物质刺激下血管内皮通过一种表型的调整而处于非适应状态，该非适应状态即为内皮功能不全。Thum等[2]研究指出，ADMA水平升高会导致血管内皮功能不全，且血管内皮功能受损会导致动脉粥样斑块的形成及发展，进而引发心血管疾病。

2ADMA与心血管疾病的关系

2.1ADMA与动脉粥样硬化的关系Wever等[3]研究表明，NO是内皮抗动脉粥样硬化的主要因子，且可以影响动脉粥样硬化进展，因此降低NO水平会加速动脉粥样硬化的发生发展。徐雪晶等[4]研究指出，ADMA可能通过激活核转录因子κB(NF-κB)途径而上调诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达，从而促进动脉粥样硬化的发生发展。

2.2ADMA与冠心病的关系

2.2.1ADMA是冠心病患者心血管不良事件的预测因子Zeller等[5]通过对急性心肌梗死患者随访1年发现，死亡患者ADMA水平高于存活患者。Schnabel等[6]对1 874例冠心病患者平均随访(2.6±1.2)年发现，发生心血管不良事件的冠心病患者ADMA水平高于未发生心血管不良事件的冠心病患者(P<0.001)，且ADMA与脑钠肽(BNP)、C反应蛋白(CRP)及肌酐等指标相比对冠心病心血管不良事件预测价值最高。但Böger等[7]于2009年进行的一项流行病学调查发现，ADMA与全因死亡率有关，但与冠心病发病率无关。以上研究提示，ADMA与冠心病患者心血管不良事件的发生有关，但与冠心病发病率无关，因此ADMA可能成为冠心病患者发生心血管不良事件的预测因子。

2.2.2ADMA与冠状动脉病变严重程度有关曹宇等[8]通过比较不同冠心病临床分型患者血浆ADMA水平发现，急性冠脉综合征患者血浆ADMA水平高于非冠心病患者和稳定型心绞痛患者，稳定型心绞痛患者与非冠心病患者血浆ADMA水平间无差异，表明血浆ADMA水平与急性冠脉综合征的发生发展有关。何晋等[9]研究发现，随着Gensini积分及冠状动脉病变支数增加，患者血浆ADMA水平明显上升，提示ADMA水平与冠状动脉病变程度有关。但Stanton等[10]学者认为，外周血ADMA水平与外周血管病变严重程度有关，与冠状动脉狭窄程度及Gensini积分无相关性。Joyal等[11]研究发现，冠状动脉病变远端血管局部ADMA水平高于病变近端，而冠状动脉病变近端血管局部ADMA水平高于外周静脉血，即跨越冠状动脉病变血管的ADMA存在水平梯度，提示冠状动脉局部ADMA水平升高与冠状动脉病变局部血管内皮功能不全有关，而外周静脉血中ADMA水平升高则与外周血管内皮功能不全有关。由于血管中ADMA存在水平梯度，因此探讨冠心病与ADMA的关系时需抽取冠状动脉局部动脉血进行测定。

2.2.3ADMA与经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的关系目前关于ADMA与PCI关系的研究较少。彭乔清等[12]通过研究血浆ADMA水平与冠状动脉支架内再狭窄的关系发现，支架内再狭窄组患者PCI术前及术后血浆ADMA水平均高于非支架内再狭窄组，提示血浆ADMA水平升高与PCI术后支架内再狭窄的发生有关。

2.3ADMA与高血压的关系目前研究发现ADMA水平升高可导致高血压。Tsuda[13]研究发现，高血压患者血浆ADMA水平高于血压正常人群，且静脉注射ADMA会导致血压升高。张卫茹等[14]通过探讨ADMA与慢性肾衰竭患者高血压的关系发现，血液透析患者ADMA水平升高，提示ADMA蓄积可能参与慢性肾衰竭患者高血压的病理生理过程。

2.4ADMA与高脂血症的关系Böger等[15]研究发现，高胆固醇血症患者血浆ADMA水平高于胆固醇正常人群，提示ADMA与高脂血症的发生有关。

2.5ADMA与肺动脉高压的关系Kielstein等[16]研究发现，原发性肺动脉高压组患者ADMA水平高于对照组，且高水平ADMA的原发性肺动脉高压患者存活率低于低水平ADMA的原发性肺动脉高压患者。分析原因可能为ADMA通过抑制NOS而减少NO生成，从而影响EPS数量及功能，继而引起肺动脉高压。

3ADMA的代谢途径

既往研究认为，经二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)水解是ADMA的唯一代谢途径。Dayoub等[17]学者认为，90%的ADMA是被DDAH水解。Ding等[18]学者认为，ADMA会被DDAH水解成L-瓜氨酸和二甲胺，且DDAH-1可能是ADMA代谢的主要调控物质。Hu等[19]研究发现，DDAH-1参与了ADMA的代谢，但DDAH-2对ADMA的代谢无影响。近年有研究发现，除DDAH水解外，丙氨酸乙醛酸转氨酶2(AGXT2)转氨基作用及N-乙酰化等途径也可以清除ADMA。Rodinov等[20]学者指出，ADMA可以被AGXT2转氨基代谢形成无活性的代谢产物——非对称性二甲基胍戊酸(ADGV)。Rodinov等[21]学者指出，ADMA可以通过N-乙酰化形成AC-ADMA，进而从肾脏排出体外。目前尚未有通过降低ADMA水平治疗心血管疾病的药物应用于临床，有待于临床进一步研究。

4小结

ADMA通过竞争性抑制内源性NOS而减少NO生成及EPC数量，引起血管内皮功能不全，导致动脉粥样硬化、冠心病、高血压、高脂血症、肺动脉高压等心血管疾病的发生发展。且ADMA可通过DDAH水解、AGXT2转氨基作用及N-乙酰化途径得到清除，因此与ADMA代谢途径相关的药物可能成为治疗心血管疾病的新方向。

文献检索策略:

①检索数据库：中国知网、万方数据、重庆维普数据库、PubMed；检索文献时间：近10年文献；③检索词：中文检索词为非对称性二甲基精氨酸、冠心病、心血管疾病，英文检索词为ADMA、coronary disease、cardiovascular diseases；④文献排除标准：重复发表文献及与研究主题不相符的文献；⑤质量控制：尽量选择国内核心杂志及国外权威杂志发表的文献。

参考文献

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(本文编辑：谢武英)

Progress on Correlation Between Asymmetric Dimethylarginine and Cardiovascular Disease

HEXian-jing，LIAOShu-sen.DepartmentofCardiovascularMedicine，People′sHospitalofBeihai，Beihai536000，China

【Abstract】Asymmetric dimethylarginine can reduce the generation of nitric oxide and endothelial progenitor cells by competitive inhibiting endogenous nitric oxide synthase，lead to vascular endothelial dysfunction，result in occurrence and development of atherosclerosis，coronary heart disease，hypertension，hyperlipidaemia，pulmonary hypertension and so on.This paper reviewed the mechanism of asymmetric dimethylarginine-induced cardiovascular disease，correlation between asymmetric dimethylarginine and cardiovascular disease,and metabolic pathways of asymmetric dimethylarginine，to provide references for the treatment of cardiovascular disease.

【Key words】Cardiovascular diseases；Asymmetric dimethylarginine；Review

(收稿日期：2015-12-05；修回日期：2016-03-12)

【中图分类号】R 54

【文献标识码】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.03.001