左炔诺孕酮对EM患者肿瘤标志物及卵巢功能的影响

宋水清，赵立红，黄瑜嫒，曹玲莉，刘　红



左炔诺孕酮对EM患者肿瘤标志物及卵巢功能的影响

宋水清，赵立红，黄瑜嫒，曹玲莉，刘红

[摘要]目的探讨左炔诺孕酮对子宫内膜异位症（EM）患者血清CA125、HE4、CA199及卵巢功能的影响。方法选取我院收治的EM患者80例，随机分为实验组（40例）与对照组（40例）。对照组予以达那唑胶囊200 mg，2次/d；实验组予以左炔诺孕酮12.5 mg，1次/d。观察比较两组治疗前后疼痛评分、肿瘤标志物水平和卵巢功能变化情况。结果治疗后3个月，两组疼痛评分均显著降低，而实验组比对照组降低幅度更大（P＜0.05）。随着治疗时间的延长，两组CA125、HE4、CA199水平逐渐降低，而FSH、LH水平逐渐升高，E2水平逐渐降低，且实验组变化幅度大于同期对照组（P＜0.05）。结论左炔诺孕酮能够降低EM患者血清肿瘤标志物水平，改善患者的卵巢功能，减轻临床症状，提高治疗效果。

[关键词]左炔诺孕酮；子宫内膜异位症；CA125；HE4；CA199；卵巢功能

子宫内膜异位症（endometriosis，EM）是近年来在我国发病率持续升高的一种疾病，在育龄妇女中的发病率高达10%[1-2]。EM多在检查不育原因时发现，给家庭和社会带来了沉重的负担[3]。由于异位内膜与在位内膜一样，可受卵巢性激素的控制和影响而发生周期性改变，导致EM具有雌激素依赖性和复发性。在治疗上，除根治性手术外，其他手术方式均有一定的复发率[4]。对于EM的药物治疗种类有限，副作用较多，治疗效果不理想。左炔诺孕酮作为新型抗孕激素，具有较明显地阻断孕酮的作用，影响子宫内膜，并使其萎缩，达到理想的治疗效果[5]。有研究表明[6]，左炔诺孕酮能够影响EM患者的炎性因子及肿瘤标志物水平，从而缓解患者的症状。本研究拟通过对80例EM患者进行3个月临床治疗观察，探究左炔诺孕酮对EM患者血清肿瘤标志物、卵巢功能的影响及临床疗效，为左炔诺孕酮治疗本病提供理论依据。

1　资料与方法

1.1病例资料选取2013年12月～2014年11月于我院收治的EM患者80例。按患者就诊顺序编号，采用随机数字表法将患者随机分为对照组和实验组，各40例。对照组年龄20～41（30.5±3.9）岁，病程6.0～14.9（9.3±3.5）个月；实验组年龄20～42（28.9± 4.3）岁，病程5.0～14.8（9.6±4.8）个月。两组的年龄、病程及分期等差异无统计学思义（P＜0.05）。本试验获得我院伦理委员会批准，并全程跟踪随访。病例纳入标准：经手术或腹腔镜检查确诊为EM；月经规律；有明显月经期和（或）非月经期盆腔痛症状，同思参与本试验，并签署知情同思书。排除标准：有严重心、肝、肾、内分泌疾病合并症；有尚未确诊的异常生殖道出血者；3个月之内曾接受内膜异位症药物治疗者。

1.2治疗方法两组患者均予以休息、止痛等常规治疗。此外，对照组口服达那唑胶囊（广州白云山光华制药股份有限公司，国药准字H44020421）200 mg，2次/d；实验组口服左炔诺孕酮分散片（亚宝药业四川制药有限公司，国药准字H20090140）12.5 mg，1次/d。两组均1个月为1个疗程，连续服用3个疗程。

1.3检测指标

1.3.1肿瘤标志物和卵巢功能分别于服药前1 d和服药后第1个月及3个月，空腹抽取患者静脉血5 m1，采用酶联免疫法检测血清CA125、HE4、CA199水平，试剂盒为上海越研生物科技有限公司的酶联免疫试剂盒；卵巢功能的检测项目包括雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成激素（LH），采用北京研吉生物试剂有限公司的酶联免疫试剂盒。

1.3.2疼痛评分自拟疼痛评分表，评价患者下腹痛，腰痛，排便痛，头痛，性交痛、盆腔触痛等疼痛的程度。疼痛程度判断标准：轻度：疼痛不影响生活和工作，能忍受，不需服止痛药；中度：疼痛增加，影响生活和工作，需服止痛药物才能缓解，服止痛药有效；重度：疼痛程度剧烈，不能忍受，必须服止痛药物，但止痛效果差。疼痛评分判断标准：轻度1分，中度2分，重度3分。

1.4统计学方法采用统计学软件SPSS19.0进行统计学分析，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用X2检验，P＜0.05为差异有统计学思义。

2　结果

2.1两组疼痛评分比较治疗前两组疼痛评分无显著差异（P＞0.05）；治疗后3个月，两组疼痛评分均显著降低，而实验组比对照组降低幅度更大（P＜0.05）。见表1。

表1　两组治疗前后疼痛评分比较（n＝4O）

2.2两组血清CA125、HE4、CA199水平比较治疗前两组CA125、HE4、CA199比较无统计学差异（P＞0.05），随着治疗时间的延长，两组上述肿瘤标志物水平均逐渐降低，且实验组降低幅度大于同期对照组（P＜0.05），见表2。

2.3两组卵巢功能比较治疗前两组性激素水平无统计学差异（P＞0.05），随着治疗时间的延长，两组FSH、LH水平逐渐升高，E2水平逐渐降低，且实验组升高幅度大于同期对照组（P＜0.05），表明实验组的卵巢功能恢复情况好于对照组。见表3。

3　讨论

EM是育龄妇女常见病和多发病，发病率约10%～15%。其组织学虽然是良性的，但却有增生、浸润、转移、复发等恶性行为，可侵犯全身任何部位，被称为“不死的癌症”。其发病机制至今尚未完全阐明。本病是一种具有雌激素依赖性、复发性、侵袭性的疾病，临床表现多样，主要表现为痛经、慢性盆腔痛、不孕等，给患者的身心健康带来巨大危害。治疗EM的药物种类较多，常用药物有睾酮类衍生物GnRH-α及补肾健脾中药等。这些药物有的对脂代谢或骨代谢有较大影响，常因副作用大而不能持续用药。因此寻求有效、安全的药物已经成为近年来的研究重点[7]。

表2　两组治疗前后血清CA125、HE4、CA199水平比较（n＝40）

表3　两组治疗前后血清卵巢功能比较（n＝40）

本研究结果显示，治疗前两组疼痛评分无显著差异；治疗后3个月，两组疼痛评分均显著降低，而实验组比对照组降低幅度更大，提示左炔诺孕酮能够减轻EM患者疼痛症状。本研究也发现，随着治疗时间的延长，两组FSH、LH水平均逐渐升高，E2水平逐渐降低，且实验组改善幅度大于同期对照组，表明实验组的卵巢功能恢复情况好于对照组。分析原因是：左炔诺孕酮作为孕激素受体拮抗剂，与孕激素受体的亲和力是孕激素的5～10倍，子宫内膜局部高浓度的左炔诺孕酮能够抑制雌激素受体在子宫内膜的合成，使子宫内膜对血循环中的雌二醇失去敏感性，从而发挥较强的内膜增生拮抗作用。同时左炔诺孕酮也可与下丘脑、垂体、卵巢组织中的雌激素受体结合，抑制FSH、LH分泌，抑制卵泡发育，降低雌激素水平，导致子宫内膜发育阻滞。还有研究表明[8]，左炔诺孕酮可降低异位内膜细胞血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGFR）的表达，减缓异位内膜上皮及腺体间质透明变性的过程，抑制成纤维生长因子（FGF）的基因表达，使异位内膜结构萎缩、变性、坏死。因异位内膜与在位内膜一样，受雌、孕激素及其受体的影响，左炔诺孕酮可阻断异位内膜对雌、孕激素的反应，使异位内膜生长受到抑制而萎缩[9]。

本研究还发现，随着治疗时间的延长，两组上述肿瘤标志物水平均逐渐降低，且实验组降低幅度大于同期对照组，表明左炔诺孕酮片能够降低EM患者外周血肿瘤标志物水平，推测这可能是其治疗EM的机制之一，也有助于临床诊断EM。一般EM的诊断主要依靠临床及影像学技术，但确诊还需手术及临床病理检查。研究表明，血清CA125、HE4及CA199是临床上反映EM严重程度的有效指标。CA125是临床常用于诊断女性附件包块的一个重要的标记物，但CA125在不同来源的恶性肿瘤，包括卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、乳腺癌及大肠癌等组织中也高表达。因此，CA125对EM的诊断缺乏特异性。人HE4（附睾蛋白4）对上皮性卵巢癌和良性盆腔肿块具有较高的诊断特异性和灵敏度[10]，但在其他疾病中也发现HE4高表达，如肺腺癌及肾功能损伤。推测联合检测CA125、HE4及CA199水平，将有助于提高对于EM的诊断水平和监测治疗效果，有待今后深入研究

综上所述，左炔诺孕酮能够降低EM患者血清肿瘤标志物水平，改善卵巢功能，减轻临床症状，提高治疗效果。然而，目前尚缺乏其最佳剂量的研究，需要进一步的深入研究。

【参考文献】

[1]郎景和.子宫内膜异位症的研究与设想[J].中华妇产科杂志，2003，38（8）:478-480.

[2]李晓红，陈志芳，丁岩.等.左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫内膜异位症的临床疗效[J].中国临床药理学杂志，2014（7）: 571-574.

[3]何淑明，韦明秀，韩燕华，等.左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫腺肌病的临床观察[J].中华妇产科杂志，2005，40（8）:536-538.

[4]邓姗，郎景和.左炔诺孕酮宫内缓释系统的临床功用及相关基础研究[J].国外医学（妇产科学分册），2004，31（5）:285-288.

[5]宋楠，冷金花.左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗阴道直肠隔子宫内膜异位症的临床观察[J].现代妇产科进展，2010，19（6）: 431-434.

[6]李晓红，杜蓉，丁岩，等.左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫内膜异位症及子宫腺肌病的5年临床观察[J].实用医学杂志，2014 （12）:1938-1940.

[7]朱洁云.子宫内膜异位症术后置左炔诺孕酮宫内节育器的临床疗效[J].广东医学，2012，33（3）:404-405.

[8]徐肖文，张译文，何芳芳.等.左炔诺孕酮宫内缓释系统用于子宫内膜异位症保守性手术后复发的治疗[J].中华妇产科杂志，2011，46（4）:250-254.

[9]武庆珍.子宫内膜异位症患者术后应用左炔诺孕酮宫内缓释系统效果观察[J].山东医药，2015（16）:67-68.

[10]杨新，康佳丽，丁红，等.左炔诺孕酮宫内节育系统与去氧孕烯炔雌醇片治疗子宫内膜异位症疼痛疗效对比研究[J].临床和实验医学杂志，2012，11（19）:1555-1557.

Effects of 1eVonorgestre1 on tumor markers and oVarian function of Patients with endometriosis

Song Shuiqing，Zhao Lihong，Huang Yuai，Cao Ling1i，Liu Hong

DePartment of Gynaeco1ogy and Obstetrics，PeoP1e's HosPita1 of Xiangtan County，Xiangtan，Hunan，411100，China

[Abstract]ObjectiVe To inVestigate the effects of 1eVonorgestre1 on serum CA125，HE4，and CA199 and the oVarian function of Patients with endometriosis（EM）. Methods 80 EM Patients were se1ected and random1y and equa11y diVided into exPeriment grouP and contro1 grouP. The contro1 grouP was giVen 200 mg danazo1 caPsu1e，2/d，whi1e the exPeriment grouP receiVed 12.5 mg 1eVonorgestre1，1/d. ObserVation and comParison were made in the Pain scores before and after the treatment，the 1eVe1s of tumor markers，and the changes in oVarian function between the two grouPs. Resu1ts Three months after the treatment，the Pain scores of both grouPs decreased，whi1e the decreasing range of the exPeriment grouP was 1arger than that of the contro1 grouP（P＜0.05）. A1ong with the time of treatment，the 1eVe1s of serum CA125，HE4，and CA199 in both grouPs decreased；FSH and LH 1eVe1s gradua11y increased；E21eVe1s decreased. And the changing range of the exPeriment grouP was 1arger than that of the contro1 grouP in the same Period（P＜0.05）. Conc1usionLeVonorgestre1 can reduce the 1eVe1s of serum tumor markers in EM Patients，imProVe their oVarian function，re1ieVe the c1inica1 symPtoms，and imProVe the theraPeutic effects.

[Key words]1eVonorgestre1；endometriosis；CA125；HE4；CA199；oVarian function

收稿日期：（2015-08-04）

文章编号1004-0188（2016）02-0151-03

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2016.02.013

中图分类号R 711.71

文献标识码A

作者单位：411100湖南湘潭，湘潭县人民医院妇产科