抗苗勒管激素在多囊卵巢综合征中的研究进展



抗苗勒管激素在多囊卵巢综合征中的研究进展

唐玲丽，朱晓勇*(复旦大学附属妇产科医院，上海200011)【摘要】多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性最常见的内分泌代谢紊乱性疾病，其特征表现为稀发排卵、高雄激素血症、卵巢多囊样改变，患者还存在过度早期卵泡发育和减弱的优势卵泡选择。抗苗勒管激素(AMH)主要表达于次级、窦前和小的窦状卵泡的颗粒细胞。由于血AMH水平与PCOS卵泡发育障碍之间的相关性，使得近十几年来两者间的研究渐趋深入，现将AMH与PCOS相关的内分泌指标、临床表现、诊断、鉴别诊断等方面的进展做一综述。【关键词】抗苗勒管激素；多囊卵巢综合征

(JReprodMed2016，25(3)：284-288)

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性最常见的内分泌代谢紊乱性疾病，其发病率达5%～10%。根据鹿特丹标准[1]，PCOS的诊断包括：稀发排卵或不排卵(OA)、高雄激素血症(HA)、超声下卵巢多囊样形态(PCOM)三项指标中至少两项，并且排除导致HA的其它疾病。PCOS近期可导致肥胖、多毛、痤疮、月经稀发或停经、胰岛素抵抗(IR)及不孕；长期可导致Ⅱ型糖尿病、代谢相关疾病及增加潜在的心血管疾病风险。由于PCOS病因不明确、临床表现异质性大以及远期并发症多，一直是妇产科学领域研究的热点。

抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)，又称为苗勒管抑制物质(Müllerian-inhibiting substance，MIS)，属于β转化生长因子超家族，AMH在胚胎期与性分化及性腺发育有关，出生后表达于女性卵泡颗粒细胞上并抑制原始卵泡的募集和调控优势化卵泡的选择。由于AMH对小的非生长卵泡预测的优越性，而PCOS多存在过度的早期卵泡发育，使得近年来有关AMH检测在PCOS的研究和临床应用上得到广泛开展。

一、AMH与PCOS

近年来大量研究证实，PCOS患者血清AMH的浓度比正常女性高出2～3倍[2-4]。由于PCOS无排卵的首要原因是窦前卵泡数目增加、卵泡选择减弱和无优势卵泡的产生，提示卵巢内出现早期卵泡的生长发育失调[5]。而AMH主要表达于卵巢初级卵泡、次级卵泡和小的窦状卵泡的颗粒细胞，在大的窦状卵泡中表达下降，在闭锁卵泡与呈卵泡刺激素(FSH)依赖性的卵泡中不表达[6-7]。由此可见，AMH水平与PCOS异常发育的过多小卵泡密切相关。一项12年的横断面研究[8]显示：AMH用于超声诊断PCOM(即直径在2～9 mm大小的卵泡数≥12个或者至少一侧卵巢体积≥10 ml)和窦卵泡数(antral follicle count，AFC；即直径在2～9 mm大小的卵泡)≥12的曲线下面积(area under the curve，AUC)分别为0.891和0.896，且当血AMH为20.0 pmol/L时，可达到最佳的诊出率：AMH对PCOM诊出的敏感度(sensitivity，Se)和特异度(specificity，Sp)分别为79.6%、72.5%；AMH对AFC≥12诊出的Se和Sp分别为为91.6%、69.8%。而用AMH取代PCOM用于鹿特丹标准下诊断PCOS的Se和Sp分别为94.6%、97.1%。其它研究发现：当AMH水平>10 ng/ml(即71.5 pmol/L)时，有超过97%的PCOS患者存在PCOM的表现[9]。进一步的研究[2]证实：AMH水平能诊断AFC>12的AUC为0.909，确定卵巢体积>10 ml的AUC为0.804，AMH界值为20.0 pmol/L时，诊断PCOM的Se和Sp分别为82%、84.6%，并且发现AMH结合OA和HA两项指标诊断PCOS的AUC为0.994；当AMH水平为18.0 pmol/L时，其诊断的Se和Sp分别91.8%、98.1%。由于用血AMH水平对诊断PCOM和AFC均具有良好的预测价值，而现代超声诊断技术的提高和检查者水平的差异使得超声诊断PCOS的可信度不断受到质疑。因此，目前多数学者认为用AMH结合OA和HA能增加PCOS的诊出率，并且能够代替超声下PCOM和AFC>12的指标，AMH可用于PCOS的诊断[2，8]。此外，AMH水平与非生长卵泡(non-growing follicle，NGF)的募集程度呈明显的正相关性，但与NGF数目的相关性呈年龄依赖性[10]。并且有研究[7]发现，PCOS患者不仅存在小的卵泡数目增加，而且无排卵PCOS患者单个卵泡的颗粒细胞产生AMH的量是正常卵巢女性的75倍，使得AMH诊断PCOS更具有灵敏性。

AMH水平在女性一生中呈现一定的规律性。AMH在出生后有短暂下降，儿童期升高，至24.5岁时达到高峰，此后直至绝经期则呈非线性下降，因此约1/3的AMH变化源于年龄因素[10]；而一项针对中国的437例PCOS患者和150例正常排卵女性参与的前瞻性对照研究提示：AMH水平在18～25岁的正常女性中基本稳定，26～45岁时稳定缓慢下降；但PCOS患者AMH水平下降速率随年龄增加而加快，至绝经期与正常女性水平接近[3]。此外，AMH在整个月经周期中相对稳定，不受下丘脑-垂体轴分泌的促性腺激素和外源性促性腺激素类似物、避孕药的影响，而与PCOS相关的其它激素指标在月经周期中波动明显[11-12]。因而在PCOS的诊断和临床应用中，经年龄较正的AMH水平比血中其它激素更具有应用价值[2，13]。

二、AMH与PCOS的临床表现

1.HA：HA的临床表现是PCOS的重要特征，其中多毛认为是最基本的临床指标[1]。研究发现，AMH与多毛呈正相关，但其与雄激素水平呈非依赖性，且未发现AMH与其它的临床高雄指标如脱发、痤疮、脂溢性皮炎相关[2，14]。因目前对高雄激素症状缺乏标准化判定，因此AMH尚不可作为HA临床表现的适宜指标。

2.肥胖：目前对AMH与体重指数(body mass index，BMI)的关系存在很大争议。最近对中国1 896例不孕妇女和304例PCOS患者的横断面研究显示：AMH水平与BMI呈负相关[4]；同期另一项结果[2]则显示：PCOS青少年的AMH水平与BMI呈明显正相关，并且减肥成功者AMH水平下降更明显；也有研究显示两者之间并无相关性[15]。目前认为，AMH水平与BMI呈年龄依赖性关系，但用于分界的年龄似乎很难界定，其意义也有待探讨。

3.月经失调：大量研究发现AMH呈高水平的PCOS患者月经稀发或停经的发生率更高[14，16]，同样的结果也在一项400例青少年参与的前瞻性对照试验中证实[17]。有研究[9]结果显示：AMH水平预测闭经的AUC为0.87，95%CI为0.80～0.92，并且当血清AMH值为11.4 ng/ml(即81.5 pmol/L)时，其Se和Sp可达到79.4%、91.7%。但目前对AMH预测闭经的临床可靠性和具体界值的确定仍需要更进一步的研究。

4.糖和脂质代谢紊乱：尽管有小样本青少年研究发现，AMH与低密度脂蛋白(LDL)、葡萄糖耐量试验中2 h血糖水平呈正相关，与高密度脂蛋白(HDL)呈负相关[15]；但目前多数来自较大样本的育龄期女性参与的研究认为AMH水平与脂质代谢并无相关性[4，17]。因此，AMH预测PCOS患者发生脂质代谢紊乱及心血管疾病风险的价值并不大。

目前基本认为AMH与上述临床表现大多数存有相关性，并且认为AMH水平与PCOS临床表现的严重程度有关。但由于PCOS表现异质性大，用AMH水平预测各项临床表现指标从而指导治疗的价值尚有待探讨。

三、AMH与PCOS的激素水平

1.AMH与雄激素：AMH能抑制PCOS患者卵泡颗粒细胞芳香化酶RNA的表达，使雄激素向雌激素的转变减少，使卵泡局部的雄激素水平升高[18]；且雄激素能增加卵泡膜细胞和颗粒细胞的数量，而PCOS患者单个卵泡颗粒细胞产生AMH增多，因此AMH与雄激素水平具有明显的正相关性，近年的研究也充分证实了该结论[19-20]。最近的一项回顾性研究[9]显示：血AMH水平为10～14 ng/ml(即71.5～100.1 pmol/L)的患者中有47%表现为HA，当AMH>14 ng/ml(即100.1 pmol/L)，则HA可达80%。

2.AMH与黄体生成素 (LH)：LH对正常女性和正常排卵的PCOS患者颗粒细胞AMH mRNA的表达无影响，但能促进无排卵的PCOS患者AMH mRNA的表达[21]。近期许多研究发现，AMH与LH呈明显正相关[9，22]；但也有两者并无相关性的研究报道[15]。因此，两者存在何种相互影响及可能参与的作用机制有待更多的研究加以证实。

3.AMH与FSH：AMH能抑制FSH受体mRNA的表达[23]；而FSH能抑制AMH启动子荧光素酶的活性[24]。这提示两者间应呈负性相关，目前大多数临床实验也支持上述观点[4，25]。对48例接受用FSH单促排卵治疗的PCOS不孕患者的前瞻性研究[26]发现：基础AMH值和BMI对初始FSH用量影响最大，其中AMH为最重要的预测因子，治疗前的基础AMH水平每升高1 ng/ml(即7.15 pmol/L)，FSH在周期治疗的初始用量平均增加8.2%。但也有两者并无相关性的报道[27]。这可能受入选对象、样本量的影响，未来需要更多的基础研究用来更全面地阐明两者间基因水平的关系。

4.AMH与雌激素：AMH能抑制颗粒细胞FSH和LH诱导下的芳香化酶的表达及卵巢特异性芳香化酶启动子Ⅱ的活性，从而阻碍雌激素的产生[23]。许多临床研究也发现两者呈负相关性[25，28]。

5.AMH与胰岛素：高胰岛素血症和IR是PCOS的主要表现，可达50%[1]。但目前AMH与IR的关系仍存在较大争议。多数研究表明：血清高胰岛素水平及IR与AMH呈正相关[15，22]；但也有研究发现两者并无相关性或呈负相关性的报道[4，17]。分析造成这些结果的差异可能与入选对象的内分泌、代谢水平以及研究样本量的大小有关。

四、AMH与PCOS的诊断和鉴别诊断

1. 诊断：如前所述，AMH在PCOS患者的表达水平显著高于正常人，因此AMH可用作PCOS的诊断标准。有研究显示，当AMH为20 pmol/L 时，对鹿特丹标准下诊断的PCOS的Se和Sp能达到94.6%、97.1%[8]；另有研究表明，AMH诊断PCOS的AUC为0.87，95%CI为0.83～0.92，且当AMH水平为4.7 ng/ml(即33.6 pmol/L)时，Se和Sp分别为82.8%、79.4%[29]。最近的研究[2]则显示：当AMH界值为18 pmol/L时，PCOS的检出率最高，其Se、Sp分别达到91.8%和98.1%，并且经年龄较正的AMH值标准分数为-0.2时，具有最好的诊断价值，Se和Sp分别为90.4%、97.9%。这些研究结果的不一致，主要源于种族、地区、遗传差异、样本量、入选对象及排除标准的影响。目前普遍认为，经年龄校正的血清AMH值可代替PCOS的超声诊断标准，并且具有更大的优越性。但是对AMH的诊断界值标准的确定尚未统一，仍需更具代表性的大样本量的前瞻性临床研究和国际性合作。

2. 鉴别诊断：PCOS只有排除其它可导致高雄激素症状的疾病后方能确诊。有研究发现：PCOS与迟发型先天性肾上腺皮质增生症和不伴有多囊卵巢的异位性HA比较，前者AMH的水平更高，因此AMH可作为鉴别诊断的指标[30]。由于引起HA的疾病种类很多，目前对这类疾病的研究太少且受样本量的限制，对其在鉴别诊断中的应用价值需进一步探讨。

综上所述，AMH与PCOS相关的内分泌指标、临床表现类型等方面多数具有一定的相关性，尤其在诊断PCOS的Se和Sp上具有更稳定和更灵敏的优越性，由于目前AMH用于诊断PCOS的界值标准尚未确定，使得AMH在PCOS的相关临床应用中受到限制。未来需要更具代表性的前瞻性临床研究帮助制定不同国家地区、种族的AMH界值；也更需要更深入的基础实验研究，从细胞、基因水平探讨AMH的确切作用机制。

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[编辑：宋济范]

Research progress of anti-Müllerian hormone in polycystic ovary syndrome

TANGLing-li，ZHUXiao-yong*

TheDepartmentofObstetrics&GynecologyHospitalaffiliatedtoFudanUniversity，Shanghai200011

【Abstract】Polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the most common disease of endocrine-metabolic dysfunction in women of reproductive age. PCOS is characterized by the presence of oligoovulation or anovulation (OA)，hyperandrogenism (HA) and polycystic ovary morphology. PCOS has excessive early follicular growth and impaired selection of dominant follicles. Anti-Müllerian hormone (AMH) is mainly expressed by the granular cells of secondary follicle，preantral follicle and small antral follicle. Depth research of the correlation between AMH and PCOS has been carried out during the last decades. The paper reviews the correlation between AMH and endocrine index，clinicalmanifestations，diagnosis，differential diagnosis of PCOS.

【Key words】Anti-Müllerian hormone；Polycystic ovary syndrome

【作者简介】唐玲丽，女，湖南郴州人，在读临床型硕士，妇产科学专业.(*通讯作者)

【收稿日期】2015-06-11；【修回日期】2015-07-03

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.3.018