每周口服25 mg米非司酮避孕的多中心临床研究

裴开颜，姜晓梅，刘芳，邵文祺，田晶，芦胜群，吴跃芹，马文侠

(1. 北京协和医学院研究生院，北京　100730；2. 国家卫生计生委科学技术研究所，北京　100081；3. 河北省计划生育科学技术研究院，石家庄　050071；4. 青岛市计划生育科学技术研究所，青岛　266071；5. 辽宁省计划生育科学研究院，沈阳　110031；6.内蒙古医学院第三附属医院，包头　014010；7. 北京航天总医院，北京　100076；8. 河南省计划生育科学技术研究院，郑州　450000)



每周口服25 mg米非司酮避孕的多中心临床研究

裴开颜1，2，姜晓梅2，刘芳3，邵文祺4，田晶5，芦胜群6，吴跃芹7，马文侠8

(1. 北京协和医学院研究生院，北京100730；2. 国家卫生计生委科学技术研究所，北京100081；3. 河北省计划生育科学技术研究院，石家庄050071；4. 青岛市计划生育科学技术研究所，青岛266071；5. 辽宁省计划生育科学研究院，沈阳110031；6.内蒙古医学院第三附属医院，包头014010；7. 北京航天总医院，北京100076；8. 河南省计划生育科学技术研究院，郑州450000)

【摘要】目的探讨25 mg米非司酮用于常规避孕的可行性。方法在全国7个研究中心选择自愿参加的健康妇女，受试者月经周期第2～3天首次服用1片(25 mg)米非司酮，以后每周服药1次，每次1片，共服4次。每4周随访一次，以28 d为一个研究周期，持续6个周期。观察其避孕效果、对月经的影响以及副反应。结果研究在全国7家研究所/医院进行，共接收504名受试者。在完成随访的502名妇女，共3 006个研究周期中，有3例妊娠，其中2例未按照要求服药。与服药前周期相比，服药第4、5、6周期出血天数减少、无出血天数增加，且无出血妇女占比增加，均有统计学差异(P<0.05)。恶心、乳胀等副反应较少见且轻微。结论每周一次口服25 mg米非司酮避孕效果好，胃肠道等副反应轻微。但随着服药时间的延长，米非司酮会对妇女的月经模式产生比较显著的影响。

【关键词】米非司酮；每周一次避孕；月经模式

(JReprodMed2016，25(4)：315-319)

研究表明，米非司酮对正常妇女的垂体促性腺系统、卵巢、子宫内膜功能均有影响：卵泡期抑制卵泡发育和排卵，黄体期可以延迟子宫内膜的发育，干扰孕卵着床，溶解黄体，诱发月经来潮[1]。鉴于米非司酮可以作用于月经周期的不同时相，而且其半衰期较长，以及妇女的接受性，研究人员考虑将其用于常规避孕。国内外相关研究较少，主要集中于米非司酮用于常规避孕的适宜服药时间及剂量的研究。本研究组曾对25 mg和50 mg米非司酮用于常规避孕的效果和副反应进行了初步研究，25 mg组39名和50 mg组37名妇女共完成了总计452个周期的观察，结果两组妇女均无1例妊娠，副反应轻微且均表现有良好的依从性[2]。在此基础上，本研究在全国7个临床研究中心选择自愿参加的健康妇女，每周给予25 mg米非司酮口服，通过对6个服药周期的观察，评估该种常规避孕方法的避孕效果、对月经的影响以及可能发生的副反应，从而探讨25 mg米非司酮用于常规避孕的可行性。

资料与方法

一、研究对象

1. 参加单位：包括国家卫生计生委科学技术研究所、河北省计划生育科学技术研究院、青岛市计划生育科学技术研究所、辽宁省计划生育科学研究院、内蒙古医学院第三附属医院、北京航天总医院、河南省计划生育科学技术研究院。研究开始前获得各参加单位伦理委员会和学术委员会的批准。

2. 受试者的纳入和排除标准：(1)纳入标准：健康妇女、月经周期规律(25～32 d)、近期分娩或流产后月经恢复正常至少一个月，要求常规避孕，并只应用本研究中所应用的方法避孕，能够坚持连续随访6个周期。(2)排除标准：已知或可疑妊娠、哺乳、最近3个月使用过激素避孕方法、患有生殖道或乳腺肿瘤，严重吸烟(即在过去2年中每天吸烟>10支)、任何系统性疾病(包括高血压和糖尿病等)、有米非司酮使用禁忌证。如果妇女在服药失败后要求继续妊娠，则不宜接收在内。

符合以上条件的妇女在签署知情同意书后方接纳入本研究。

二、方法

接收时记录受试者有关的医学、妇产科病史，并进行体格检查和妇科检查。

此研究使用的药物准备在一个药袋内，袋上注有中心号和受试者号等相关信息。每袋含有4片25 mg米非司酮(北京紫竹药业，生产批号43070401)。由研究者在药袋上填写发药日期。

受试者月经周期第2～3天首次服用1片(25 mg)，以后每周服药1次，每次1片，共服4次。无论月经是否来潮，完成一个周期的服药后继续服用下一周期的药，共服6个周期。

每4周随访一次。妇女随访时取走下一周期所需服用的药片，交回已服完的空药袋。给予月经日记卡记录服药(漏服、提早或延迟用药)、出血、性生活和副反应情况。

三、评价指标

以28 d为一个研究周期，主要观察避孕效果和产生的副反应。根据收集的月经日记卡记录分析出血情况，计算每个研究周期中的平均无出血、点滴出血和出血天数，以及无出血妇女所占的比例。

根据尿妊娠试验和B超结果确定妊娠。

四、统计学分析

结果

研究在全国7家研究所/医院进行，共接收了504名受试者。其中1例失访，1例因外出打工而提前终止研究，最终502例纳入统计学分析。

一、基本特征

受试者年龄(34.3±3.7)岁，体重指数(21.7±3.8)kg/m2，月经周期(28.9±1.1)d，经期(5.2±1.3)d；超过半数妇女(269例，53.6%)曾正常分娩，330名(65.7%)和272名(54.2%)妇女分别有自然流产和人工流产史；69.3%的妇女使用过屏障避孕法，主要是男用避孕套，宫内节育器次之(39.2%)，口服避孕药最少(10.4%)。

二、临床避孕效果

在完成随访的502名妇女，共3 006个研究周期中，有3例妊娠(第3周期1例，第4周期1例，第5周期1例)，其中2例未按照要求服药，服药延迟时间超过72 h。

三、月经变化情况

以28 d为一个研究周期，502名受试者月经情况见表1。服药后第4、5、6周期受试者无出血天数增加、出血天数减少(P<0.05)。

表1　服药前及服药后各随访周期受试者月经情况(d，x-±s)

注：与服药前相比，*P<0.05，#P<0.01

在服药后的6个随访周期中，无出血妇女所占的比例分别为0、0、2.9%、15.2%、18.5%、17.9%，与服药前相比，服药第4、5、6周期无出血妇女占比显著增加(P<0.05)。

四、副反应

服药后一周内，有53名(10.6%)妇女出现恶心，分别有2名(0.4%)妇女出现呕吐和乏力，9名(1.8%)妇女诉乳胀，未报告有其他副反应发生。

讨论

米非司酮是1981年由法国Roussel-Uclaf公司首家生产的19-去甲睾酮衍生物，是一种受体水平的甾体类激素拮抗剂。目前有关米非司酮治疗疾病的研究越来越多且涉及较多病种，如库欣综合征[3-5]、子宫内膜异位症[6]、子宫肌瘤[7-9]、胰岛素抵抗[10]、乳腺癌[11]、子宫内膜癌[12]、慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变[13]、精神病性抑郁[14]以及皮肤老化[15]等，有些研究尚停留在体外实验研究阶段。然而，米非司酮最初应用于终止早期妊娠，随着研究的深入，米非司酮非流产应用成为学者们关注的焦点，从紧急避孕、催经止孕、黄体期避孕到常规避孕[16]。发展一种可供临床使用的、安全、简便、有效、妇女可以自主选择的常规避孕方法，可以减少非意愿妊娠，降低人工流产率，从而有利于提高育龄妇女的生殖健康水平。

目前虽有比较成熟的避孕药，但各有其优缺点，如短效口服避孕药虽然避孕效果好，甚至尚有其它的益处，但存在需要每天服用，且补服时限较短的缺点，一旦漏服，极可能该周期必须加用其他方法，而经常漏服药更是会导致不规则出血或较高失败率；长效避孕药和避孕针均存在对月经模式影响较大的问题，且其他副作用也比较常见。至今已有较多研究旨在将米非司酮发展为一种常规避孕方法，但均存在局限性，例如每天服用低剂量米非司酮，即1 mg、2 mg或5 mg连续使用的研究结果均不理想，虽然避孕效果较好，但闭经发生率较高；而每月使用米非司酮避孕的研究结果提示，虽然避孕效果好，但需要准确掌握LH峰日，故在实际应用中有困难[17]。

虽然已经有每周一次口服米非司酮的研究报道，但是却非常有限。迄今为止尚未确立每周一次口服米非司酮用于常规避孕的合适剂量。本研究室进行过两项有关每周口服米非司酮避孕的临床效果观察。程艽等[18]比较了每周口服米非司酮5 mg和10 mg的避孕效果，观察了19例每周服5 mg和20例每周服10 mg的妇女，5 mg组在 64个周期中有4例妊娠，10 mg组在68个周期中有3 例妊娠，即在所观察的132个周期中共有7例妊娠，临床避孕效果不理想。Pei等[2]对25 mg和50 mg米非司酮用于常规避孕的效果进行了初步研究。结果两组妇女均无1例妊娠。而本研究在完成随访的502名妇女，共3 006个研究周期中，有3例妊娠，其中2例为服药时间延迟超过72 h，再次证实25 mg用于常规避孕具有较好的避孕效果。

对于25 mg米非司酮用于常规避孕对月经模式的影响，Chen等[19]的研究发现，每周口服25 mg米非司酮不能完全抑制排卵，但服药期间B超监测结果显示子宫内膜生长缓慢、内膜较正常月经周期薄。服药期间无排卵和排卵延迟的妇女周期延长4～26 d，所有受试者的月经量均减少。Pei等[2]的研究结果表明，与25 mg组相比，50 mg组对月经的影响更大。在第1、2、3个周期中，两组平均出血天数和无出血天数无显著性差异。在第4、5、6个周期中，平均出血天数50 mg组分别为0.86 d、1.05 d和0.62 d，25 mg组分别为3.50 d、2.87 d和2.40 d，两组比较有统计学差异；而平均无出血天数50 mg组分别为26.07 d、25.95 d和26.11 d，25 mg组分别为22.93 d、23.23 d和23.51 d，两组比较也有统计学差异。在所有研究周期中，两组点滴出血的平均天数无显著性差异。无出血妇女占比两组差异具有统计学意义。本研究结果表明，与服药前周期相比，服药第4、5、6周期出血天数和无出血天数，以及无出血妇女占比均有统计学差异。这与前述研究结果相似，说明随着服药时间的延长，米非司酮会对妇女的月经模式产生比较显著的影响。考虑每周一次口服25 mg不能够完全抑制排卵，而可能通过影响子宫内膜的组织重建和胚胎着床从而发挥避孕作用[20]，故对内膜的作用即会导致其对月经模式的影响。

本研究结果表明，每周一次口服25 mg米非司酮避孕效果好，胃肠道等副反应轻微，但随着服药时间的延长，米非司酮会对妇女的月经模式产生比较显著的影响。由此产生两方面的思考：一是虽然本研究组的两次研究都没有妇女为此而提前终止服药，但如果在临床推广使用，仍需要进一步评估其依从性；二是鉴于米非司酮对多种疾病具有治疗作用，是否可以进一步研究其在特殊人群，如子宫肌瘤、子宫内膜异位症患者中的应用，以发挥米非司酮避孕和治疗双重功效。

【参考文献】

[1]Spitz IM，Bardin CW. Mifepristone (RU 486)-a modulator of progestin and glucocorticoid action[J]. N Engl J Med，1993，329：404-412.

[2]Pei K，Xiao B，Jing X，et al. Weekly contraception with mifepristone[J]. Contraception，2007，75：40-44.

[3]Katznelson L，Loriaux DL，Feldman D，et al. Global clinical response in Cushing's syndrome patients treated with mifepristone[J]. Clin Endocrinol (Oxf)，2014，80：562-569.

[4]Fleseriu M，Biller BM，Findling JW，et al. Mifepristone，a glucocorticoid receptor antagonist，produces clinical and metabolic benefits in patients with Cushing's syndrome[J]. J Clin Endocrinol Metab，2012，97：2039-2049.

[5]Fleseriu M. Medical treatment of Cushing disease：new targets，new hope[J]. Endocrinol Metab Clin North Am，2015，44：51-70.

[6]Wang Y，Jiang X，Wang S. The influence of mifepristone to caspase 3 expression in adenomyosis[J]. Clin Exp Obstet Gynecol，2014，41：154-157.

[7]Yerushalmi GM，Gilboa Y，Jakobson-Setton A，et al. Vaginal mifepristone for the treatment of symptomatic uterine leiomyomata：an open-label study[J]. Fertil Steril，2014，101：496-500.

[8]Kulshrestha V，Kriplani A，Agarwal N，et al. Low dose mifepristone in medical management of uterine leiomyoma-an experience from a tertiary care hospital from north India[J]. Indian J Med Res，2013，137：1154-1162.

[9]Esteve JL，Acosta R，Pérez Y，et al. Treatment of uterine myoma with 5 or 10 mg mifepristone daily during 6 months，post-treatment evolution over 12 months：double-blind randomised clinical trial[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2012，161：202-208.

[10]Debono M，Chadarevian R，Eastell R，et al. Mifepristone reduces insulin resistance in patient volunteers with adrenal incidentalomas that secrete low levels of cortisol：a pilot study[J]. PLoS One，2013，8：e60984.

[11]Wargon V，Riggio M，Giulianelli S，et al. Progestin and antiprogestin responsiveness in breast cancer is driven by the PRA/PRB ratio via AIB1 or SMRT recruitment to the CCND1 and MYC promoters[J]. Int J Cancer，2015，136：2680-2692.

[12]Chen J，Wang J，Shao J，et al. The unique pharmacological characteristics of mifepristone (RU486)：from terminating pregnancy to preventing cancer metastasis[J]. Med Res Rev，2014，34：979-1000.

[13]Nielsen JS，Jampol LM. Oral mifepristone for chronic central serous chorioretinopathy[J]. Retina，2011，31：1928-1936.

[14]Blasey CM，Block TS，Belanoff JK，et al. Efficacy and safety of mifepristone for the treatment of psychotic depression[J]. J Clin Psychopharmacol，2011，31：436-440.

[15]Dunn JH，Koo J. Psychological Stress and skin aging：a review of possible mechanisms and potential therapies[J/OL].4Dermatol Online J，2013，19：18561.

[16]裴开颜. 米非司酮终止妊娠的临床研究进展[J]. 生殖医学杂志，2015，24：766-770.

[17]Hapangama DK，Brown A，Glasier AF，et al. Feasibility of administering mifepristone as a once a month contraceptive pill[J]. Hum Reprod，2001，16：1145-1150.

[18]程艽，翁梨驹，韩学军，等. 每周一次口服小剂量米非司酮用于常规避孕的临床研究[J]. 中华妇产科杂志，2001，36：424-427.

[19]Chen X，Xiao B. Effect of once weekly administration of mifepristone on ovarian function in normal women[J]. Contraception，1997，56：175-180.

[20]裴开颜，肖碧莲. 每周一次口服米非司酮用于避孕的机理研究[J]. 生殖医学杂志，2008，17：6-10.

[编辑：罗宏志]

A multicenter study on weekly contraception with 25 mg mifepristone

PEIKai-yan1，2，JIANGXiao-mei2，LIUFang3，SHAOWen-qi4，TIANJing5，LUSheng-qun6，WUYue-qin7，MAWen-xia8

1.GraduateSchoolofPekingUnionMedicalCollege，Beijing100730 2.NationalResearchInstituteforFamilyPlanning，Beijing100081 3.HebeiResearchInstituteforFamilyPlanning，Shijiazhuang050071 4.QingdaoResearchInstituteforFamilyPlanning，Qingdao266071 5.LiaoningResearchInstituteofFamilyPlanning，Shenyang110031 6.TheThirdAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalCollege，Baotou014010 7.BeijingAerospaceGeneralHospital，Beijing100076 8.HenanProvincialResearchInstituteforPopulation&FamilyPlanning，Zhengzhou450000

【Abstract】

Objective： To investigate the contraceptive effect of weekly administration of 25 mg mifepristone.

Methods： A multicenter clinical trial with weekly doses of 25 mg mifepristone was carried out in seven centers in China. The women were given mifepristone at weekly doses of 25 mg，starting on cycle Day 2 or 3，for 6 consecutive cycles. Each woman received 4 doses of mifepristone in each cycle and was followed up once every 4 weeks. We defined each study cycle as 28 days. The outcome measures were contraceptive efficacy，menstrual pattern changes and side effects.

Results： A total of 502 women were enrolled for the study in seven centers. Three pregnancies were found in 3006 study cycles，and of whom two women did not follow a strict regimen. In the fourth，fifth and sixth cycles，the average number of days with bleeding were significantly less than those before the treatment，and the average number of days with no bleeding and the percentage of women who reported no bleeding in each 28-day study cycle were significantly more than those before the treatment (P<0.05). Side effects，such as nausea and breast distension were uncommon and mild.

Conclusions： Once weekly administration with 25 mg mifepristone is a potentially good method for regular contraception for good contraceptive efficacy as well as less and mild side effects. However，the longer the treatment，the greater impact on menstrual patterns could be found.

Key words：Mifepristone；Weekly contraception；Efficacy；Menstrual patterns；Side effects

【作者简介】裴开颜，女，内蒙包头人，博士研究生，研究员，妇产科学专业.

【基金项目】中央级公益性科研院所基本科研业务重点专项(2007GJSSJKA03)

【收稿日期】2016-01-16；【修回日期】2016-02-14

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.04.005