围术期尖吻蝮蛇血凝酶致严重过敏性休克2例报告及文献复习

罗天元，田仁斌，彭晓金，朱昭琼

(遵义医学院附属医院 麻醉科，贵州 遵义　563099)



临床经验交流

围术期尖吻蝮蛇血凝酶致严重过敏性休克2例报告及文献复习

罗天元，田仁斌，彭晓金，朱昭琼

(遵义医学院附属医院 麻醉科，贵州 遵义563099)

[摘要]目的 探讨尖吻蝮蛇血凝酶致过敏性休克的特点及救治方案。方法 收集近期遵义医学院附属医院以及1986-2015年文献报道因尖吻蝮蛇血凝酶导致过敏性休克的病例。结果 共收集到尖吻蝮蛇血凝酶致过敏性休克病例10份，男性及40岁以上患者居多。过敏性休克多发生在静脉用药后5 min以内，临床表现以呼吸、循环、皮肤及粘膜系统症状为主，不同个体间存在差异。影响过敏的因素包括既往过敏史、并存疾病、情绪、手术及麻醉状态等。结论 围术期尖吻蝮蛇血凝酶的使用务必掌握适应证、做好相应的监护和救治准备。临床一线医生应加强药物致过敏性休克的判断和急救培训。

[关键词]尖吻蝮蛇血凝酶；过敏性休克；文献复习

尖吻蝮蛇血凝酶(Hemocoagulase Agkistrodon，HCA，商品名苏灵)是从尖吻蝮蛇毒液中分离提纯的单一凝血酶成分，具有确切的止血疗效。自2009年作为国家创新性新药上市以来，被广泛应用于临床止血。然而随着使用例数的增加，其不良事件的发生也日趋增多。我院于2015年9月连续发生2例围术期尖吻蝮蛇血凝酶用药后出现严重过敏性休克而取消手术的不良事件。本文借此2病例结合检索相关文献进行统计分析，探讨尖吻蝮蛇血凝酶致过敏性休克的特点和规律，为临床安全用药提供借鉴。

1资料与方法

1.1病例介绍病例1，女，71岁，体重64 kg，因“头痛、头晕，伴肢体乏力10余年，加重7 d”入院。入院诊断：右侧桥小脑角占位：脑膜瘤？术前检查无明显异常，拟在插管全麻下行桥小脑角区肿瘤切除术。患者入室，常规心电监护，测RR 13次/min，HR 67次/min，BP 142/83 mmHg，SpO298%。建立静脉通道，予以生理盐水输注。9∶43麻醉诱导开始，诱导用药：咪达唑仑2 mg iv，芬太尼0.2 mg iv，依托咪酯18 mg iv，罗库溴铵50 mg iv，诱导及气管插管顺利。以瑞芬太尼和中长链丙泊酚持续泵注维持麻醉。诱导完毕行有创动脉及右侧颈内静脉穿刺置管。10∶18，手术未开始，患者生命体征平稳，预防性给予尖吻蝮蛇血凝酶2U iv(北京康辰药业有限公司，批号201412052)，2 min后患者血压急速下降，从118/78 mmHg下降至42/31 mmHg，HR从65次/min上升至120次/min，SpO2从100%降至78%，PETCO2从42 mmHg下降至29 mmHg，气道压从14 cmH2O升至48 cmH2O，双肺满布哮鸣音。立即减浅麻醉，给予去甲肾上腺素10 μg iv，无好转。遂再相继给予肾上腺素10 μg iv，甲强龙500 mg iv，氢化可的松100 mg iv，氨茶碱0.25g ivgtt等治疗。气道压逐渐降至30 cmH2O，血压稍有好转，但仍低于80/50 mmHg，再次予以去甲肾上腺素10 μg iv，肾上腺素10 μg iv，并加快输液。血压仍改善不明显，予以肾上腺素持续泵注，同时纠正酸碱失衡和电解质紊乱，血压逐渐好转。约15 min后，血压维持在120/80 mmHg左右，心率维持在90次/min左右，气道压恢复正常。查看患者皮肤，见双上臂少量斑片状荨麻疹，考虑尖吻蝮蛇血凝酶致过敏性休克。与外科医生沟通，决定暂缓手术。12∶00患者自主呼吸恢复，12∶42患者意识清醒、生命体征平稳、呼吸及肌力恢复，可予以拔除气管导管。13∶30安返病房。术后随访未见异常。追问病史发现患者既往1周前有服用食物(具体不详)后出现全身瘙痒和皮肤丘疹的病史，瘙痒持续至手术当日仍存在。嘱其行相关过敏试验检测，患者拒绝。2日后，患者自行出院。

病例2，男，55岁，体重80 kg，因“臀部疼痛伴双下肢乏力10+d”入院，入院后诊断：①双侧臀部疼痛原因待查；②腰椎间盘突出术后。既往有高血压病史，规律服用马来酸依那普利降压，血压控制可。无食物及药物过敏史。2月前曾在我院行经后路L4/5右侧及L5/S1左侧椎板间隙开窗、椎体间植骨融合术。拟再次在插管全麻下行经后路腰3/4椎板间隙开窗减压，突出髓核摘除术。患者入室，常规心电监护，测RR 14次/min，HR 52次/min，BP 132/83 mmHg，SpO299%。8∶55麻醉诱导开始，诱导给药：咪达唑仑2 mg iv，芬太尼0.2 mg iv，依托咪酯20 mg iv，罗库溴铵50 mg iv，诱导及气管插管顺利。以瑞芬太尼和丙泊酚持续泵注维持麻醉。随后行有创动脉穿刺置管。患者生命体征平稳，手术未开始，9∶35静注2U尖吻蝮蛇血凝酶(北京康辰药业有限公司，批号21505022)，2 min后突发血压下降，低至68/39 mmHg，PETCO2从35 mmHg降到20 mmHg，HR 72次/min，较前稍增快，气道压无明显变化，紧急检查换能器位置，无误后予以麻黄素15 mg iv，并加快输液，血压仍持续下降，低至35/8 mmHg，HR升至140次/min，再度予以麻黄素15 mg iv，去甲肾上腺素10 μg iv，患者血压仍无好转。立即听诊双肺，呼吸音稍粗。查看患者皮肤，见躯干部、手臂、眼睑等多处荨麻疹，考虑过敏性休克，立即予以肾上腺素1 mg iv，地塞米松10 mg iv，氢化可的松200 mg iv。5 min后，患者心率稍有下降，血压升至65/55 mmHg，但仍为休克状态，予以头部降温保护，扩容，调整电解质及酸碱平衡，持续泵注多巴胺维持血压。经上述积极处理后，患者血压逐渐好转，约90 min后，血压稳定在105/55 mmHg，HR约100次/min，全身荨麻疹较前明显减轻。与家属及外科医生沟通后，暂停手术。11∶53患者意识清醒，自主呼吸，予以拔除气管导管。12∶40安返病房。后续随访，无不适反应。查阅患者第1次手术时麻醉记录，与本次麻醉处理比较，除尖吻蝮蛇血凝酶外，其余用药均相同，加上用药时间与反应的强相关性，考虑尖吻蝮蛇血凝酶致过敏性休克可能性大。2 d后，再度行手术治疗，术中未再使用尖吻蝮蛇血凝酶，患者顺利完成手术。

1.2文献复习

1.2.1检索策略以“hemocoagulase agkistrodon”“complication”“anaphylactic”和“shock”为检索词在Pubmed、Ovid、Elsevier等外文数据库进行检索；以“尖吻蝮蛇血凝酶”“苏灵”“不良反应”“过敏性休克”“休克”等为检索词在中国医药文献数据库、中国知网、万方数据库等中文期刊数据库进行检索。

1.2.2纳入与排除标准纳入符合过敏性休克诊断标准[1]的病例，排除重复病例报道、综述以及资料不完整的文献。

1.2.3统计分析提取纳入分析病例的年龄、性别、所患疾病、过敏史、用药情况、过敏性休克发生时间、临床表现、抢救用药、转归等资料进行统计分析。

2结果

2.1文献检索及病例基本情况检索到符合要求文献8篇，其中中文文献7篇，英文文献1篇，发表时间集中在2011年到2015年。共计10个病例(包含本院2例)纳入分析。患者年龄分布为5 ～71岁，平均年龄(49.3±20.9)岁。有过敏史2例，其中1例对鹿瓜多肽过敏[2]。9例患者为第1次使用尖吻蝮蛇血凝酶，1例5岁患儿为第2次使用，第1次使用时无不良事件，2次间隔时间为14个月[3]。用药方法：9例患者为静脉注射，1例患者为静脉滴注(2U加入0.9%氯化钠注射液100 mL 中)[2]。病例基本特征及尖吻蝮蛇血凝酶用药情况(见表1)。

表1病例基本特征及尖吻蝮蛇血凝酶用药情况(n=10)

基本情况例数所占比例(%)年龄 0～18岁110 19～39岁110 40～59岁550 ≥60岁330性别 男880 女220过敏史 有220 无660 未提及220HCA使用史 第1次使用990 第2次使用110HCA使用选择 围术期用药880 非围术期用药220HCA使用方法 静脉注射990 静脉滴注110HCA使用剂量 1U660 2U440

2.2过敏性休克临床表现及转归除1例未记录具体发生时间外，过敏性休克均发生在用药后5 min以内，临床表现涉及多个系统，其中循环系统表现为血压剧降、心率增快、心率减慢甚至心跳骤停等；呼吸系统表现为胸闷气促、呼吸困难、气道压急剧升高、氧饱和度下降等；皮肤粘膜系统表现为瘙痒、发红、皮疹、风团、口唇及球结膜充血水肿等；神经系统表现为头昏、意识模糊等；消化系统仅1例病人出现，表现为恶心。所有患者经积极抢救后好转，无死亡和严重并发症发生。除2例未描述恢复时间外，其余患者恢复时间为10 min～5 h不等。4例处于麻醉状态的患者恢复时间均大于1 h，非麻醉状态且记录详细的4例患者平均恢复时间为(21.3±10.3)min(见表2)。

表2过敏性休克的临床表现及转归(n=10)

项目例数所占比例(%)过敏性休克发生时间 给药即刻110 给药后1min330 给药后2min220 给药后5min330 时间不详110围术期过敏性休克发生时状态(8例) 全身麻醉状态450 非麻醉状态450临床表现 循环系统10100 呼吸系统990 神经系统550 皮肤粘膜10100 消化系统110恢复时间 10min110 15min110 30min220 1～2h330 5h110 时间不详220

2.3抢救方案所有患者均采取了吸氧、呼吸支持、扩容、心电监护等基本处理方案。药物处理：1例患者单纯使用地塞米松5 mg iv，1例单纯使用肾上腺素1 mg皮下注射。其余8例均采用联合用药，除1例以地塞米松+去甲肾上腺素+异丙嗪为抢救方案外，7例使用肾上腺素+糖皮质激素(氢化可的松/地塞米松/甲强龙)+升压药物(去甲肾上腺素/多巴胺/麻黄碱)为基本治疗方案，联合使用钙剂(2例)，使用异丙嗪(2例)。在使用肾上腺素的8例患者中，5例患者使用静脉注射方式给药，3例患者使用皮下注射方式给药，其中1例在皮下注射肾上腺素2 min后出现心跳骤停[4]。4例处于麻醉状态的患者，经紧急抢救后，都需一段时间连续泵入血管活性药物来维持循环稳定(见表3)。

表3过敏性休克抢救时的基本用药情况(n=10)

药物使用例数(n)所占比例(%)用药方案肾上腺素880静脉注射(5例)皮下注射(3例)糖皮质激素990地塞米松(7例)氢化可的松(2例)甲强龙(2例)组胺受体阻滞剂330异丙嗪(3例)

部分病例同时使用了多种糖皮质激素类药物。

3讨论

3.1尖吻蝮蛇血凝酶致过敏性休克机制本品致过敏性休克的机制可能涉及3个方面：①与易致过敏的鱼精蛋白、抑肽酶[5]、鹿瓜多肽等类似，尖吻蝮蛇血凝酶本质上是一种人类机体陌生的外源蛋白，可作为变应原激发机体的过敏反应；②尖吻蝮蛇血凝酶提纯度虽可达97.49%～99.15%[6]，但仍无法完全避免工业疏漏，混杂的其余蛇毒酶类或杂质有可能是导致过敏反应的重要原因；③手术、麻醉、疼痛、低落情绪等均可诱发机体处于免疫应激状态，是促使过敏反应发生的危险因素。

3.2尖吻蝮蛇血凝酶致过敏性休克的特点

3.2.1客观因素①性别，男性发病率高(占比80%)，与葛红星等[7]对血凝酶致过敏性休克的调查相一致。②年龄，本次分析中，40岁以上患者所占比重为80%，其中60岁以上患者占比30%，表明本药所致的过敏性休克可能好发于中老年人。③过敏史，1例患者既往对鹿瓜多肽过敏，鹿瓜多肽所含的梅花鹿骨骼提取物是变态反应的过敏原，其本质和尖吻蝮蛇血凝酶一样，均是外源性蛋白。提示临床工作中若遇到既往对某些外源蛋白过敏的病人，需再次使用其它外源蛋白时务必慎重。本院病例1术前否认食物及药物过敏史，但事后追问发现患者既往1周前有服用食物(具体不详)后出现全身瘙痒和皮肤红疹的病史，持续到手术当日仍存在。欧洲研究表明，患者存在哮喘或其它一些IgE相关性疾病是发生过敏性休克的高危因素[8]，若患者本身处于过敏状态，体内存在IgE抗体和大量的组胺、缓激态、白三烯等活性炎症介质，当再度接触致敏原时，将会激发更多抗原抗体反应，导致炎症介质的瀑布样释放，由此引发更强烈的过敏反应，提示近期处于过敏状态的病人应推迟手术或避免使用过敏高危风险的药物。④麻醉状态下发生过敏性休克者复苏困难，4例处于麻醉状态的患者复苏时间均超过1 h，且抢救中都需一段时间连续泵入血管活性药物来维持循环稳定，而非麻醉状态的4例患者平均恢复时间为(21.3±10.3)min，且较少需要血管活性药物的持续泵注。这可能与叠加了麻醉药物的神经中枢及心血管抑制作用有关。

3.2.2用药情况①既往使用史，1例5岁患儿为第2次用药时出现休克，第1次使用时无不良事件。可能是第1次用药使机体处于致敏状态，再次用药时激发了致敏的机体从而出现了严重的超敏反应，提示第1次用药无不良反应并不能保证后续用药的安全，特别是针对幼小患者。另外9例患者为成年人，首次用药便出现过敏反应，这种现象在临床上更常见。可能是因为患者在第1次用药前就接触到环境中类似的变应原而使机体处于致敏状态。②给药方式，9例患者按说明书指导使用静脉注射给药，1例采用静脉滴注，均出现了过敏性休克，受限于尖吻蝮蛇血凝酶的常规使用方法是静脉注射和样本量过小的影响，不能确定是否静脉滴注优于静脉注射。但值得思考的是，尖吻蝮蛇血凝酶从给药到发生过敏性休克的时间很短，均在5 min左右，如果延长注药时间至5 min以上，边注射边观察，一旦发生过敏反应即刻停药，是否可因减少了变应原的摄入而减弱过敏反应的程度？这需要进一步的实验探索。

3.2.3过敏性休克的临床表现①过敏性休克均发生在尖吻蝮蛇血凝酶给药后5 min以内，是一种速发型的超敏反应。据文献报道，其不良反应主要发生在注药后20 min以内[9]，而注药后5 min应为重点观察期。②过敏性休克的表现常涉及呼吸、循环、消化、皮肤粘膜及神经系统，但并不是所有的系统均会受累。本院的病例2中，患者虽已严重休克，但气道压及肺部听诊较正常时均无明显变化。而不同个体间皮肤粘膜系统的变化也有较大差异，有的仅是皮肤发红或手臂上的细小风团，而有的则是全身大面积荨麻疹。值得注意的是，据法国一项为期8年的调查显示，在IgE介导的过敏反应中，大约1/3的病人缺乏皮肤表现[10]，临床需仔细甄别。

3.3过敏性休克的急救基本原则是立即停止可疑药物的输注、保证呼吸道通畅、足够的氧合、维持循环稳定和必要的药物治疗。常用药物：①肾上腺素应为首选药物，在未建立静脉通道的情况下，选择大腿中外侧深层肌肉，使用0.01 mL/kg的肾上腺素肌注 (浓度1 mg/mL)，最大剂量不超过0.5 mL[1]。如果已建立静脉通道，可使用小剂量肾上腺素静注，初始剂量可为30～50 μg[11]，间隔5 min可重复用药。不推荐使用皮下注射和吸入的方式给药[12]。在一项回顾性调查中发现90% 因过敏性休克死亡的患者均未使用肾上腺素[13]，而最新的研究也证实它在过敏性休克治疗中起着重要作用[14]。②组胺受体阻滞剂不作为过敏性休克起始阶段的选择用药，因研究显示它并不能缓解具有生命威胁的休克和呼吸系统症状，而只能减轻过敏反应所致的皮肤表现[15]。③糖皮质激素本次分析中90%的病例使用了糖皮质激素类药物，虽至今仍无确切的证据证明糖皮质激素在过敏反应治疗中存在益处[16]，但一线抢救措施及用药实施后，考虑到糖皮质激素可纠正机体严重应激状态时肾皮质功能相对不全的状态[17]，以及潜在的缓解过敏反应症状和阻止二相过敏反应发生的作用，它受到了我国围术期过敏反应诊治专家的共同推荐，用法为静脉注射琥珀酸氢化可的松1～2 mg/kg，可6 h后重复给予，24 h不超过300 mg[11]，而在本次分析的病例中，只有2例患者使用了起效较快的氢化可的松，更多的选择是起效较慢的地塞米松，这可能不利于过敏性休克急性反应期的控制。

综上所述，尖吻蝮蛇血凝酶可导致严重的过敏性休克反应，围术期使用务必掌握适应证，做好用药后相应的观察和监护。当发生过敏性休克时，应选择正确的抢救用药和用药方法。

[参考文献]

[1] Muraro A,Roberts G,Worm M,et al.Anaphylaxis:guidelines from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology[J].Allergy,2014,69(8):1026-1045.

[2] 赵慧.注射用尖吻蝮蛇血凝酶致过敏性休克1例[J].中国药物警戒,2012,9(5):320.

[3] Xu Y Y,Li B L,Jin Y L,et al.Case Report Serious anaphylactic shock induced by hemocoagulase agkistrodon during anesthesia in a 5-year-old child[J].Int J Clin Exp Med,2015,8(3):4727-4730.

[4] 曾秀燕,鲁梅玉.注射用尖吻蝮蛇血凝酶致严重过敏性休克1例[J].临床合理用药杂志,2013,6(31):80.

[5] DewachterP,Mouton-Faivre C,Emala C W.Anaphylaxis and Anesthesia Controversies and New Insights[J].Anesthesiology,2009,111(5):1141-1150.

[6] Cheng S,Wang C,Li J,et al.Determination of hemocoagulase agkistrodon in a pharmaceutical preparation by high-performance liquid chromatography with pre-column derivatization and fluorescence detection[J].J Chromatogr Sci,2013,51(6):552-559.

[7] 葛红星,李萍,雷招宝.血凝酶致过敏性休克41例病例报告分析[J].中国执业药师,2014,11(7):3-6.

[8] González-Pérez A,Aponte Z,Vidaurre C F,et al.Anaphylaxis epidemiology in patients with and patients without asthma:a United Kingdom database review[J].J Allergy Clin Immunol,2010,125(5):1098-1104.

[9] 杨茹怡,陈宏.尖吻蝮蛇血凝酶不良反应文献分析[J].药物流行病学杂志,2014,23(10):633-635.

[10] Mertes P M,Alla F,Tréchot P,et al.Anaphylaxis during anesthesia in France:an 8-year national survey[J].J Allergy ClinImmunol,2011,128(2):366-373.

[11] 吴新民,薛张纲,王俊科,等.围术期过敏反应诊治的专家共识[J].中国继续医学教育,2011,3(10):129-130.

[12] Simons F E,Sheikh A.Anaphylaxis:the acute episode and beyond[J].BMJ,2013,346:f602.

[14] Vadas P,Perelman B.Effect of epinephrine on platelet-activating factor-stimulated human vascular smooth muscle cells[J].J Allergy Clin Immunol,2012,129(5):1329-1333.

[15] Nurmatov U B,Rhatigan E,Simons F E,et al.H2-antihistamines for the treatment of anaphylaxis with and without shock:a systematic review[J].Ann Allergy Asthma Immunol,2014,112(2):126-131.

[16] Choo K J,Simons F E,Sheikh A.Glucocorticoids for the treatment of anaphylaxis[J].Evid Based Child Health,2013,8(4):1276-1294.

[17] 赵麒麟,陈静,罗军敏,等.气管滴注地塞米松对大鼠急性肺损伤的影响[J].遵义医学院学报,2014,37(2):192-195.

[收稿2016-01-04;修回2016-02-28]

(编辑：陈娅)

Anaphylactic shock induced by hemocoagulase agkistrodon: 2 cases report and literature review

LuoTianyuan，TianRenbin，PengXiaojin，ZhuZhaoqiong

(Department of Anesthesiology,Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou 563099, China)

[Abstract]Objective To report two cases about anaphylactic shock induced by hemocoagulase agkistrodon and review the relative references to enhance the knowledge of it.Methods Clinical data of two cases with anaphylactic shock induced by hemocoagulase agkistrodon were reported, and relevant literatures on the CNKI, CBM, Wanfang, Pubmed, Ovid and Elsevier were collected and statistically analyzed.Results A total of ten cases were included. Anaphylactic shock mainly occurred within 5 minutes after the drug use through vein. The incidence was high in males with more than 40 years old. Other factors associated with this allergic diseases included the allergy history, the concomitant diseases, the operation and anesthesia.Conclusion Hemocoagulase agkistrodon could lead to serious anaphylactic shock. More attention should be paid to patients treated by it.

[Key words]hemocoagulase agkistrodon; anaphylactic shock; literature review

[中图法分类号]R614

[文献标志码]B

[文章编号]1000-2715(2016)02-0190-05

[通信作者]朱昭琼，女，博士，教授，硕士生导师，研究方向：吸入麻醉与危重监测，E-mail:ganzhuqiong@sina.com。