钯催化炔基溴与格氏试剂的交叉偶联反应合成1，2-二取代炔烃

丁 勇，李清寒，赵志刚，杨学军(西南民族大学化学与环境保护工程学院，四川 成都 610041)

钯催化炔基溴与格氏试剂的交叉偶联反应合成1，2-二取代炔烃

丁 勇，李清寒，赵志刚，杨学军
(西南民族大学化学与环境保护工程学院，四川 成都 610041)

摘 要：炔烃是一类重要的结构单元，广泛应用于药物化学、有机合成及材料科学中.报道了在室温条件下，以四氢呋喃为溶剂，炔基溴(1mmol)与格氏试剂(1.3mmol)在Pd(OAc)2(3 mol%) / Ph3P(9 mol%)催化下进行偶联反应，以中等至较好的收率得到了多种1，2-二取代炔烃类化合物.该反应体系对于带不同种类的功能基团的芳基格氏试剂及烷基格氏试剂均有很好的催化活性，而且对于大位阻的α-萘基格氏试剂也有较好的催化效果.该反应体系简单、催化效率高，不需要其它共催化剂.此外，根据实验结果，提出了Pd(OAc)2催化炔基溴与格氏试剂偶联反应的可能机理.

关键词：1，2-二取代乙炔；钯；炔基溴；格氏试剂；交叉偶联

炔类化合物由于其分子结构中含有碳碳叁键而具有特殊的性能，许多含有炔基结构的天然产物及非天然产物化合物均具有一定的生理活性，因而其在药物化学[1-2]和天然产物化学[3]中有广泛的应用.同时在新材料[4-5]，合成纤维化学及农药化学[6]等领域也有广泛的应用.因此，炔类化合物成为了有机合成中具有多种重要功能作用的合成中间体[7].自1975年第一次报到Sonogashira反应以来[8]，该反应一直在吸引着人们的注意力.在过去的数十年中，许多研究人员主要志力于发展更有效的或单金属催化的、反应条件温和的Sonogashira反应[9-15].尽管这些努力为取代炔烃的合成提供了一些有效的合成方法，但是发展快速和更有效的通过Sonogashira反应合成取代炔烃的方法仍然是一个挑战.在已报道的Sonogashira反应体系中，通常是在钯/铜共催化剂存在下使用端位炔烃和芳基卤化物作为耦合部分进行反应，但反应时间长、温度高.

近年来，过渡金属催化的格氏试剂参与的交叉偶联反应在碳碳键的形成反应中表现出了很好的催化效果[16]，同时炔基卤化物作为耦合部分在交叉耦合反应中也得到了广泛应用[17-19].文献显示，使用单一金属铜能有效催化炔基卤化物与硼试剂或端位炔烃进行偶联反应得到收率较好的炔化物，但是需要搭配高剂量的氮或膦配体，且反应温度高(80-100oC)，时间长(12-24).而我们科研小组一直从事过渡金属催化的有机金属试剂参与的碳碳键形成的偶联反应研究，取得了许多优秀的成果[20-22]，为了进一步的拓展和延续我们的研究工作，在这里，我们报道一种高效、方便的在室温条件下用金属钯催化炔基溴与格氏试剂发生交叉耦联反应来制备1，2-二取代炔烃的合成方法.在所报道的合成方法中，金属钯作为单一催化剂，不需要碱和其他添加剂便可以较好收率得到1，2-二取代炔烃化合物.

1　实验部分

1.1 仪器与试剂

1HNMR和13CNMR由Varian400MHz核磁共振仪(Me4Si为内标，CDCl3为溶剂)测定;薄层层析硅胶板(TLC)使用GF-254硅胶;柱层析硅胶使用200-400目的中性硅胶;所有反应均在氮气下进行;苯乙炔基溴按照文献[18]合成;所有化学试剂和溶剂均购至Damas-beta和Aldrich;实验中所使用的各种溶剂均经过除水除氧的步骤:四氢呋喃(THF)、甲苯(toluene)、乙醚(diethyl ether)及正己烷(n-hexane)皆在氮气下回流以钠金属(Na)除水，蒸馏收集使用;二氯甲烷(CH2Cl2):在氮气下回流以氢化钙(CaH2)除水收集使用;化合物质谱分析由Finnigan-MAT4510型质谱仪测定;除特别注明外，其它试剂均未经进一步处理.

1.2 钯催化炔基溴与Grignard试剂的偶联反应

向干燥的反应试管中加入Pd(OAc)2(6.6 mg，0.03 mmol)和PPh3(23.61mg，0.09 mmol)，在氮气流下向反应试管中加入无水THF(2 mL).加毕，将反应混合物冷却至0°C，然后使用注射器将ArylMgBr或AlkylMgBr(1.3 mmol)缓慢加入反应体系中，再加入炔基溴化物.加毕，将反应混合物缓慢升至室温继续搅拌反应3-4 h.反应毕，向反应混合物中加入1N的希盐酸(10 mL)，搅拌5分钟，用Et2O(3×15 mL)萃取.合并有机层，并用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩.残留物经柱层析分离得到目标产物3(洗脱剂:石油醚或石油醚-乙酸乙酯).

1，2二苯基乙炔(3a)[22]:白色固体.mp 60-61oC.1H NMR (400MHz，CDCl3，ppm)δ: 7.56-7.52 (m，4 H)，7.36-7.33 (m，6 H) .EI-MS (m/ z):178 (M＋).

1-苯基-2-(邻甲苯基)乙炔(3b)[22]:无色油状液体.1H NMR(400 MHz，CDCl3，ppm)δ:7.56-7.48(m，3 H)，7.38-7.31(m，3 H)，7.24-7.14(m，3 H)，2.52 (s，3 H).EI-MS(m/ z):192(M＋).

1-苯基-2-(间甲苯基)乙炔(3c)[10]:无色油状液体.1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ:7.60-7.48(m，2H)，7.45-7.30(m，5H)，7.24(t，J = 7.6 Hz，1H)，7.06(d，J =7.6 Hz，1H)，2.35(s，3H).EI-MS(m/ z): 192(M＋).

1-苯基-2-(对甲苯基)乙炔(3d)[10]:白色固体.mp 70-71°C.1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ:7.54-7.49(m，2H)，7.43(d，J = 8.1 Hz，2 H)，7.37-7.30 (m，3 H)，7.14(d，J = 8.1 Hz，2 H)，2.36(s，3 H).EI-MS(m/ z):192(M＋).

1-苯基-2-(邻甲氧基苯基)乙炔(3e)[22]:黄色油状液体.1HNMR(400 MHz;CDCl3，ppm)δ:7.60-7.57 (m，2H)，7.53(dd，J = 7.6，1.8，Hz，1H)，7.38-7.30 (m，4H)，6.96(td，J = 7.5，1.0 Hz，1H)，6.93-6.91 (m，1H)，3.94(s，3H).EI-MS(m/ z):208(M＋).

1-苯基-2-(邻甲氧基苯基)乙炔(3f)[22]:黄色油状液体.1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ:7.54-7.57 (m，2H)，7.35-7.37 (m，1H)，7.25- 7.29 (m，3H)，7.15(d，J =8.0 Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.90-6.92(m，1H)，3.84(s，1H);EI-MS(m/ z):208(M＋).

1-苯基-2-(对甲氧基苯基)乙炔(3g)[22]:白色固体.mp 59-60oC.1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ: 7.53-7.45(m，4 H)，7.37-7.26(m，3 H)，6.88(d，J = 9.0 Hz，2 H)，3.82(s，3 H).EI-MS(m/ z):208(M＋).

1-苯基-2-(对氯苯基)乙炔(3h)[10]:白色固体.mp 83-84oC.1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ:7.54-7.51(m，2H)，7.47-7.45(d，J = 8.4 Hz，2 H)，7.37-7.31(m，5 H).EI-MS(m/ z):212(M＋).

1-苯基-2-(对氟苯基)乙炔(3i)[10]:淡黄色固体.mp 109-110oC.1H NMR (400MHz，CDCl3，ppm)δ: 7.60-7.45( m，4H)，7.40-7.32 ( m，3H)，7.08-7.00 (m，2H).EI-MS(m/ z):196(M＋).

1-苯基-2-(对三氟甲基苯基)乙炔(3j)[22]:白色固体.mp 125-127oC.1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm) δ:7.61-7.64 (m，4 H)，7.55-7.59 (m，2 H)，7.36-7.39(m，3 H).EI-MS(m/ z):246(M＋).

1-苯基-2-(对三甲硅基苯基)乙炔(3k)[22]:白色固体.mp 119-121oC.1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm) δ:7.57-7.53(m，6H)，7.38-7.35(m，3 H)，7.14(d，J =8.1 Hz，2 H)，2.36 (s，3 H);EI-MS (m/ z):250 (M＋).

1-(1-萘基)-2-苯基乙炔(3l)[22]:无色油状液体.1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ:8.45(d，J = 7.5 Hz，1 H)，7.85(t，J =8.1 Hz，2 H)，7.77(dd，J =7.2 Hz，1.2 Hz，1 H)，7.67-7.63(m，2 H)，7.60(dt，J = 6.9 Hz，1.5 Hz，1 H)，7.53(dt，J = 6.9 Hz，1.5 Hz，1 H)，7.45(dd，J = 8.4 Hz，7.2 Hz，1 H)，7.43-7.35 (m，3 H);EI-MS(m/ z):228(M＋).

1-苯基辛炔(3m)[10]:无色油状液体.1H NMR (400MHz，CDCl3，ppm)δ:7.41-7.35 (m，2H)，7.31-7.24(m，3H)，2.40(t，J = 7.04 Hz，2H)，1.66-1.52 (m，2H)，1.50-1.38 (m，2H)，1.38-1.26 (m，4H)，0.91(t，J =6.53 Hz，3H).EI-MS(m/ z):186(M＋).

2　结果与讨论

在实验中，以苯乙炔基溴1(1.0mmol)和苯基溴化镁2a(1.3mmol)作为标准反应体系(Scheme 1).当反应体系中不添加金属钯和配体时，苯乙炔基溴化物

(1)与苯基溴化镁(2a)在室温不能发生反应得到目标物1，2-二苯基乙炔(3a)(表1，编号1).当在反应中加入Pd(OAc)2(1.0 mol%)为催化剂时，1，2-二苯基乙炔(3a)的核磁转化率为58% (表1，编号2).令人高兴的是在反应体系中加入PPh3(2.0 mol%)配体时，1，2-二苯基乙炔(3a)的核磁转化率可达65% (表

1，编号2).为了进一步研究该催化体系，我们对反应的其它条件进行了考察.

2.1 金属钯对反应的影响

首先以PPh3(2.0 mol%)为配体对不同的钯金属进行筛选，结果表明，PdCl2，(2，2’-Bipyridine)Dichloropalladium(II)，Dichloro(1，5-cyclooctadiene) Palladium (II)，Bicyclo[2，2，1]-heta-2，5-dienedichloroPalladium (II)和Tris(dibenzylideneacetone)di- Palladium(0)对该反应均有催化效果(表1，编号4-8).但从反应结果来看，Pd(OAc)2/ PPh3体系的催化效果最好，目标物1，2-二苯基乙炔(3a)的核磁转化率可达65% (表1，编号3).因此，Pd(OAc)2为最佳金属.

2.2 膦配体对反应的影响

为了考察配体的空间效应对反应的影响，对不同的膦配体进行了筛选(表1，编号9-12).结果表明，虽然当使用(p-CH3Ph)3P作为配体时，目标物1，2-二苯基乙炔(3a)的核磁转化率可达67%(表1，编号9)，相比于PPh3并没有显著提高目标物转化率.因此从经济成本方面考虑，PPh3配体为最佳配体.

2.3 金属与配体的摩尔比对反应的影响

为了进一步的提高该偶联反应的转化率，以Pd (OAc)2/ Ph3P为催化体系，考察了金属与配体的摩尔比，结果表明，当Pd(OAc)2/ Ph3P的摩尔比为1.0/ 3.0时，偶联产物1，2-二苯基乙炔(3a)的核磁转化率可达73%(表2，编号3).而当Pd(OAc)2/ Ph3P的摩尔比为1.0/1.0时，产物1，2-二苯基乙炔(3a)的核磁转化率则下降为59% (表2，编号2).因此，Pd (OAc)2/ Ph3P的最佳摩尔比为1.0/3.0.

2.4 溶剂对反应的影响

以Pd(OAc)2(1.0 mol%) / Ph3P(3.0 mol%)为催化体系，对反应的溶剂进行了考察，结果表明在四氢呋喃(THF)中偶联产物1，2-二苯基乙炔(3a)的核磁转化率可达73% (表2，编号3)，其反应效果优于在甲苯(58%)、正己烷(61%)、二氯甲烷(56%)和乙醚(56%)中的反应效果(表2，编号4-7).因此，在接下来的研究中，以四氢呋喃为溶剂考察催化剂用量对反应的影响.

2.5 催化剂的用量对反应的影响

在反应中，以Pd(OAc)2/ Ph3P(1.0/3.0)为催化剂，THF为溶剂，考察了催化剂的量对反应的影响.结果表明，当催化剂用量为3 mmol% Pd ( OAc)2/9 mmol% Ph3P时，偶联产物1，2-二苯基乙炔(3a)的核磁转化率可达81% (表2，编号9)，而继续增加催化剂用量，偶联产物1，2-二苯基乙炔(3a)的核磁转化率下降为78% (表2，编号9).然而当增加苯基溴化镁(2a)的用量时，偶联产物1，2-二苯基乙炔(3a)的核磁转化率则下降为70%(表2，编号9).因此，该偶联反应的最佳反应条件是:3 mmol% Pd ( OAc)2/9 mmol% Ph3P，1.0 mmol 1，1.3 mmol 2a，THF为溶剂(表2，编号9).

表1　金属钯和配体对交叉偶联反应的影响aTable 1 Effect of the palladium source and ligand on the cross-coupling reaction.a

表2　Pd(OAc)2/ Ph3P的摩尔比和反应溶剂对交叉偶联反应的影响aTable 2 Efffect of the solvent and the molar ratio of Pd(OAc)2/ Ph3P on the cross-coupling reaction.a

2.6 最优条件下底物的拓展

在最优的反应条件下，我们对该反应的底物适用范围进行了考察，研究了不同的Grignard试剂与苯乙炔基溴的偶联反应，结果见表3所示.实验结果表明，在室温，THF为溶剂，以3 mmol% Pd ( OAc)2/9 mmol% Ph3P为催化体系催化苯乙炔基溴(1)与一系列的芳基及烷基Grignard试剂2(a-m)进行偶联反应可以顺利的得到目标产物1，2-二取代乙炔3(a-m)，其分离收率为52-80%(表3，编号1-13).从表3中可以看出，即使是有空间位阻的Grignard试剂也可以顺利的以中等收率得到相应的目标物3(b，e，l)(表3，编号2，5，12).而且可以看出该偶联反应不受芳基Grignard试剂中芳环上的取代基电子效应的影响，无论是推电子基团(Me，OMe)(表3，编号2-7)还是吸电子基团(F，Cl，CF3)(表3，编号8-10)都可顺利的进行交叉偶联反应获得相应的目标产物(表3，3a-3j).值得注意的是，该偶联反应对烷基Grignard试剂也有效，可得到中等收率的目标物3m(表3，编号13).

表3　Pd(OAc)2/ Ph3P催化炔基溴与Grignard试剂的交叉偶联反应aTable 3 Pd(OAc)2/ Ph3P-catalyzed cross-coupling reaction of alkynylbromide with Grignard reagent.a

a1.0mmol 1a，1.3mmol 2a，2mL THF.b分率产率.

2.7 可能的反应机理

在金属钯催化偶联反应的基础上，我们对目标产物3的形成提出了可能的反应机理，如图1所示(Figure 1).首先，Pd(OAc)2配合物(4)与格氏试剂发生金属交换得到化合物(5)，化合物(5)经还原消除得到Pd(0)络合物(6)，Pd(0)络合物(6)与苯乙炔基溴(1)发生氧化加成生成有机钯(II)中间体(7)，然后，芳基溴化镁与中间体(7)发生金属交换生成芳基炔基钯(II)中间体(8)和MgBr2，最后，中间体(8)发生消除得到目标产物3，并再生Pd(0)实现下一催化循环.

3　结论

本文发展了一类金属钯催化炔基溴与Grignard试剂的交叉偶联反应，实验结果表明该方法对于合成1，2-二取代乙炔化合物简单而有效.在室温，THF为溶剂，Pd(OAc)2(3 mol %) /9 mol% Ph3P能顺利的催化Grignard试剂与炔基溴发生偶联反应，并以中等至较好的分离收率(52-80%)得到相应的1，2-二取代乙炔类化合物，并且该反应对芳基Grignard试剂上的各种官能团都有很好的兼容性.值得注意的是，该催化体系中不需要其它共催化剂.而对于1，2-二取代乙炔化合物在有机合成中的应用正处于研究中.

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(责任编辑：李建忠，付强，张阳，罗敏；英文编辑：周序林，郑玉才)

Synthesis of 1，2-disubstituted alkynes via Palladium-catalyzed cross-coupling reaction of alkynyl bromide with Grignard reagent

DING Yong，LI Qing-han，ZHAO Zhi-gang，YANG Xue-jun
(School of Chemistry and Environmental Protection Engineering，Southwest University for Nationalities，Chengdu 610041，P.R.C.)

Abstract:Alkynes are important structural motifs utilized in organic synthesis，pharmaceutical chemistry，and material science.In the present study，the cross-coupling reaction of alkynyl bromide(1 mmol)with Grignard reagent(1.3 mmol)mediated by Pd(OAc)2(3 mol%)and Ph3P(9 mol%)in THF could provide 1，2-disubstituted acetylenes in moderate to good yield at room temperature.This reaction system has good catalytic activity for aryl Grignard reagents with variety of functional groups and alkyl Grignard reagents，and for the alpha naphthyl Grignard reagent also has good catalytic activity.The reaction system is simple and of high catalytic efficiency，especially，no other co-catalysts are needed.Based on established palladium chemistry，a mechanism to account for the formation of products is proposed.

Key words:1，2-disubstituted acetylene;palladium;alkynyl bromide;Grignard reagent;cross-coupling

中图分类号：O621.3

文献标志码：A

文章编号：2095-4271(2016)02-00176-07

doi:10.11920/ xnmdzk.2016.02.009

收稿日期：2015-12-11

通信作者：李清寒(1971-)，男，汉族，四川中江人，副教授，博士后，硕士生导师，研究方向:生物有机、金属有机和不对称合成.E-mail:lqhchem@163.com.

基金项目：四川省科技厅科技支撑计划项目(2015NZ0033);西南民族大学研究生创新基金项目(XS2015SZ058)