老年冠心病患者前蛋白转化酶枯草溶菌素9代谢特点与冠状动脉粥样硬化的相关性

向　凝　马　文　杨　涓

(贵州医科大学附属医院老年综合科，贵州　贵阳　550004)



老年冠心病患者前蛋白转化酶枯草溶菌素9代谢特点与冠状动脉粥样硬化的相关性

向凝马文杨涓

(贵州医科大学附属医院老年综合科，贵州贵阳550004)

目的探讨老年冠心病(CHD)患者前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PGSK9)代谢特点及其与冠状动脉粥样硬化间的相关性。方法选取经冠脉造影证实的冠脉造影阳性的老年患者58例(观察组)，对照组为冠脉造影阴性患者58例。空腹采血，置于EDTA管中，3 000 r/min离心15 min，取血浆冻存于-80℃冰箱中备用。总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，甘油三酯(TG)，载脂蛋白(Apo)A1及Apo(B)，脂蛋白(Lp)a。通过酶联免疫吸附测定的方法检测血浆PCSK9水平。结果观察组患者LDL-C,Apo B 和Lp(a)水平明显高于对照组(P<0.05)，而 TC,TG,HDL-C,Apo A1 和反应炎症的指标超敏C反应蛋白(hs-CRP)组间差异无统计学意义(P>0.05)；CHD患者的 PCSK9水平明显高于对照组(P<0.05)。观察组患者生化指标与其PCSK9水平存在明显相关性(P<0.05)。结论CHD患者PCSK9水平明显高于对照组，PCSK9与冠状动脉粥样硬化的发生存在相关性，PCSK9可能通过对血脂的影响参与了冠状动脉粥样硬化的发生过程。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9；脂肪代谢；冠状动脉粥样硬化

冠心病(CHD)是目前老年人最常见的心血管疾病〔1～3〕。冠状动脉粥样硬化一直被认为是一种与年龄相关、被动退行性疾病过程〔4,5〕。近年研究表明冠状动脉粥样硬化是由脂质沉积以及炎症浸润等因素触发的主动缓慢进展〔6〕。冠状动脉粥样硬化的常见危险因素包括年龄、吸烟、高血压和高脂血症等。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是枯草溶菌素蛋白激酶K亚家族的一个成员，通过与低密度脂蛋白受体(LDLR)的结合增加LDLR的降解从而在血脂代谢的调节中起到关键作用。PCSK9功能获得型基因突变可以引起家族性高胆固醇血症〔7～9〕。PCSK9单克隆抗体的治疗可以明显降低致动脉粥样硬化脂蛋白的水平，包括低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白(Apo)B、非高密度脂蛋白和脂蛋白(Lp)a。PCSK9是否参与冠状动脉粥样硬化的发生过程尚不得而知。本研究拟探讨血浆PCSK9水平与冠状动脉粥样硬化发生的关系。

1　资料与方法

1.1一般资料及分组选取2013年3月至2015年5月我院经冠脉造影证实的冠脉造影阳性的老年患者58例，对照组为冠脉造影阴性患者58例。(1)入组标准：①60～75的老年患者；②性别不拘；③经冠脉造影证实的冠心病患者。(2)排除标准：①排除房颤等心律失常患者；②排除服用影响心率的药物或糖皮质激素患者；③排除心力衰竭患者；④排除各种精神疾患的患者。(3)失联原因及其应对措施：①预计原因：患者中途退出试验、患者在试验过程中转院治疗；②应对措施：按照1∶1比例相应补充受试患者进试验组。将患者根据冠脉狭窄情况分为冠脉造影阳性组(观察组，n=58)和冠脉造影阴性组(对照组，n=58)。

1.2生化指标检测方法空腹采血，置于EDTA管中，3 000 r/min离心15 min，取血浆冻存于-80℃冰箱中备用。总胆固醇(TC)，LDL-C，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，甘油三酯(TG)，Apo A1及Apo B，Lp a，空腹血糖(FPG)和高敏C反应蛋白(hs-CRP)均使用罗氏c701生化分析仪测定，试剂均由罗氏公司提供(罗氏诊断公司，曼海姆，德国)。通过酶联免疫吸附测定(ELISA)的方法检测血浆PCSK9水平，ELISA试剂盒由R&D 公司提供(编号DPC900)。

1.3统计学处理采用SPSS20.0 软件分析软件行t检验、方差分析及χ2检验。对于不符合正态分布的资料进行对数转换后进行比较。采用Pearson法进行相关性分析。

2　结　果

2.1受试者一般情况两组受试者的入选患者高血压、糖尿病、吸烟、家族史、血脂水平、血肌酐、同型半胱氨酸(Hcy)、hs-CRP及临床用药情况与对照组比较无统计学差异(P>0.05)。此外，研究过程中所有受试者均完成了全部试验，无中途退出者，亦无因故而改用其他疗法者。见表1。

表1　两组患者基线情况对比(n=58)

2.2两组患者生化指标的比较观察患者LDL-C,Apo B 和Lpa水平明显高于对照组(P<0.05)，而 TC,TG,HDL-C,Apo A1 和反应炎症的指标hs-CRP组间差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者PCSK9水平明显高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2　两组患者生化指标的比较

2.3冠脉造影阳性患者生化指标与PCSK9水平的相关性冠脉造影阳性患者生化指标与PCSK9水平进行相关性分析，TC、LDL-C、LPa明显相关(r=0.535,0.470,0.489,-0.106,P<0.001)，hs-CRP与PCSK9无相关性(r=-0.106，P>0.05)。

3　讨　论

动脉粥样硬化是许多重要血管事件的病理基础，目前是导致人类死亡的首要原因。动脉粥样硬化主要累及全身大中型动脉，使受阻动脉远端缺血而导致局部组织坏死。动脉系统中最重要的是累及冠状动脉，使管腔狭窄血流减少，出现心肌缺血从而导致心绞痛、急性心肌梗死、心律失常和猝死等严重疾病。人们对动脉粥样硬化的研究已有百余年的历史，有关学说甚多，较早的有脂质浸润学说、血流动力学学说、血栓学说、内膜损伤学说、中层平滑肌细胞增生学说及受体学说等。然而近年来，随着有关学科及研究手段的不断发展，炎性反应学说及脂质代谢异常成为对动脉粥样硬化发生发展过程解释的较为全面的两种学说。

本研究发现冠心病患者PCSK9水平明显高于对照组，PCSK9与CAVD的发生存在相关性。PCSK9 水平增高除与冠心病发病风险增高有关外，还与反映冠状动脉病变程度的Gensini 评分存在相关性〔10〕。中介效应分析表明PCSK9 水平对冠状动脉粥样硬化性心脏病的影响是通过影响血脂(约20%)和炎症(约15%)实现的。

PCSK9主要在肝脏表达，因其参与LDLR的降解过程而在LDL-C的代谢中起关键作用〔11,12〕。PCSK9不但诱导细胞内LDLR的降解，而且作为一种系统性分泌蛋白，能够结合细胞膜表面的LDL受体进而使之内化并转运至溶酶体降解〔13,14〕。故而，同脂质、氧化脂质一样，PCSK9在人类的动脉粥样硬化斑块中也可以检测到。另外，人类平滑肌细胞分泌的PCSK9具有活性，而且能够减少巨噬细胞LDLR的表达〔15,16〕。同样，平滑肌细胞条件培养基显著影响人类巨噬细胞LDLR的表达。过表达PCSK9的转基因小鼠通过高胆固醇饮食会发生主动脉瓣钙化。因此，PCSK9 可能通过影响血脂而参与了主动脉瓣的钙化过程。PCSK9抑制剂和明显增加LDLR可能会带来协同的益处。hs-CRP与冠状动脉粥样硬化的相关性较差，因此，血脂干预再次成为CHD治疗的重要靶点。PCSK9单克隆抗体的降脂力度甚至高于他汀类药物，LDLR清除多种致动脉粥样硬化脂蛋白而非仅仅LDL-C，还包括中间密度脂蛋白和残余颗粒。中间密度脂蛋白和残余颗粒清除的增加也许会获得LDL-C降低额外的治疗益处。

综上所述，PCSK9可能通过对血脂的影响参与了冠状动脉粥样硬化的发生过程，而PCSK9抑制剂有望改善CHD患者的预后。

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〔2015-12-03修回〕

(编辑曹梦园)

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.040

向凝(1975-)，女，硕士，副主任医师，主要从事老年心血管病学研究。

R544.1

A

1005-9202(2016)14-3441-02；