表皮生长因子对鼓膜穿孔的愈合作用及对内耳功能的影响

葛惊涛（西乡县中医院五官科，陕西汉中723500）

表皮生长因子对鼓膜穿孔的愈合作用及对内耳功能的影响

葛惊涛
（西乡县中医院五官科，陕西汉中723500）

目的探讨表皮生长因子对鼓膜穿孔的愈合作用及对内耳功能的影响。方法将2012年1月至2015年3月该院耳鼻喉科收治的75例慢性鼓膜穿孔患者随机分为观察组（45例）和对照组（30例），分别采用表皮生长因子滴剂治疗和康复新滴剂治疗，比较治疗后1、2、3、4周，3个月两组临床疗效。两组患者均随访半年。结果治疗后各时间点两组患者纯音测听（PTA）、听性脑干反应（ABR）值均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），治疗后1、2周降低幅度最大。治疗后1、2周观察组患者PTA、ABR值均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后3、4周，3个月观察组患者PTA、ABR值也低于对照组，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。随访半年观察组患者平均愈合时间［（7.2± 2.3）d］明显短于对照组［（12.6±5.7）d］，总有效率［100.0%（45/45）］显著高于对照组［73.3%（22/30）］，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论应用表皮生长因子治疗慢性鼓膜穿孔可显著提高穿孔愈合率，缩短治疗时间，明显改善患者听力，对内耳功能无明显不良反应。

鼓膜穿孔/治疗；表皮生长因子/治疗应用；内耳/病理生理学

慢性鼓膜穿孔较为常见，一般指由创伤或慢性中耳炎等原因导致的超过3个月的穿孔且不能自行愈合者，发病率约占人口的1.0%［1］，少部分患者有自愈倾向，但所需时间较长，绝大部分患者仍需给予手术修补，成功率较高，但手术技术要求高，费用昂贵，多数基层医院尚不能完全熟练开展。因此，寻找一种简单、普及性强的治疗方法显得十分必要。越来越多的临床研究和动物实验表明，表皮生长因子有促进鼓膜穿孔愈合的作用［2］，为慢性鼓膜穿孔的治疗提供了一种新的思路和方法。本研究旨在探讨重组表皮生长因子对慢性鼓膜穿孔愈合的疗效及对内耳功能的影响，为临床治疗提供一定的数据和积累一定经验。

1　资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料选取2012年1月至2015年3月本院耳鼻喉科收治的住院慢性鼓膜穿孔患者75例作为研究对象。按治疗方案不同分为观察组（45例）和对照组（30例）。观察组患者中男21例，女24例；年龄15～77岁，平均（31.7±7.9）岁；病因：创伤31例，中耳炎14例；小穿孔18例，中穿孔17例，大穿孔10例。对照组患者中男18例，女12例；年龄14～78岁，平均（32.5± 8.2）岁；病因：创伤20例，中耳炎10例；小穿孔11例，中穿孔13例，大穿孔6例。两组患者年龄、性别、穿孔类型等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2纳入标准（1）穿孔位于紧张部，且穿孔周围均有残余鼓膜的中央性穿孔；（2）穿孔不能自行愈合，穿孔时间超过3个月；（3）音测听结果为传导性聋，声导抗检查咽鼓管功能良好。

1.1.3排除标准（1）影像学检查存在鼓膜胆脂瘤和骨疡性病损者；（2）存在内耳相关疾病和神经系统疾病影响听力功能者。

1.2方法

1.2.1治疗方法治疗前在耳内镜下用鼓膜尖针去除穿孔边缘卷边上皮，形成新鲜创面，用吸收性明胶海绵平铺于鼓膜表面。观察组在吸收性明胶海绵基础上滴入表皮生长因子滴剂（深圳市华生元基因工程发展有限公司，批号：20140428）3滴，每天2次。对照组在吸收性明胶海绵基础上滴入康复新滴剂（湖南科伦制药有限公司，批号：20130609）3滴，每天2次。治疗4周。观察比较治疗后1、2、3、4周，3个月两组临床疗效。

1.2.2内耳功能测定［3］

1.2.2.1纯音测听（pure tone audiometry，PTA）以电子纯音听力计施加倍频程频率纯音检测受试耳听阈。对有听力损失者应分别以气导和骨导进行检测，以利于区别听力损失的性质。气导检测时对双耳听阈差超过40 db者应在健侧施加掩蔽。骨导测试应常规在对侧施加掩蔽。

1.2.2.2听性脑干反应（auditory brainstem response，ABR）利用叠加平均技术记录听觉系统声诱发电位，判断听觉系统功能状态，一般用短声进行测试。

1.2.3疗效判定标准［4］治愈：鼓膜穿孔愈合，听力明显提高，PTA气导平均提高大于10 db；有效：鼓膜穿孔缩小，听力改善不明显；无效：鼓膜穿孔无改变，听力无提高。总有效率=（治愈例数+有效例数）/可评价病例数× 100%。

1.2.4随访两组患者均随访半年。

1.3统计学处理应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2.1两组患者治疗前后不同时间点 PTA、ABR值比较治疗前两组患者PTA、ABR值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后各时间点两组患者PTA、ABR值均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），治疗后1、2周降低幅度最大。治疗后1、2周观察组患者PTA、ABR值均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后3、4周，3个月观察组患者PTA、ABR值也低于对照组，但差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1、2。

2.2两组患者愈合时间比较随访半年观察组患者平均愈合时间［（7.2±2.3）d］明显短于对照组［（12.6±5.7）d］，差异有统计学意义（t=4.967，P＜0.05）。

2.3两组临床疗效比较治疗4周观察组患者中治愈37例，有效8例，无效0例，总有效率为100.0%，对照组患者中治愈19例，有效3例，无效8例，总有效率为73.3%。观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（χ2=11.284，P＜0.05），见表3。

表1　两组患者治疗前后不同时间点PTA值比较（±s，DB）

表1　两组患者治疗前后不同时间点PTA值比较（±s，DB）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组同时间点比较，bP＜0.05。

组别n 治疗前治疗后1 周3 周4周观察组对照组4 5 3 0 4 4 . 8 5 ± 1 3 . 2 8 4 5 . 2 1 ± 1 4 . 1 5 3 2 . 5 7 ± 1 0 . 4 9ab3 8 . 4 2 ± 1 1 . 7 4a2 周2 6 . 8 5 ± 7 . 9 3ab3 4 . 9 2 ± 9 . 6 3a2 3 . 3 7 ± 6 . 4 3a2 5 . 5 1 ± 7 . 0 8a2 2 . 3 2 ± 6 . 1 7a2 4 . 6 4 ± 6 . 8 8a3个月2 0 . 5 4 ± 5 . 8 7a2 2 . 1 2 ± 6 . 5 5a

表2　两组患者治疗前后不同时间点ABR值比较（±s，DB）

表2　两组患者治疗前后不同时间点ABR值比较（±s，DB）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组同时间点比较，bP＜0.05。

组别n 治疗前治疗后1 周3 周4周观察组对照组4 5 3 0 4 8 . 2 1 ± 1 5 . 9 8 4 8 . 3 2 ± 1 6 . 0 1 3 6 . 7 8 ± 1 2 . 6 5ab4 2 . 4 9 ± 1 4 . 7 7a2 周3 3 . 8 7 ± 1 1 . 3 4ab3 8 . 6 7 ± 1 2 . 9 8a2 9 . 9 0 ± 9 . 5 3a3 2 . 9 5 ± 1 0 . 4 8a2 8 . 1 2 ± 7 . 9 3a2 9 . 6 4 ± 9 . 0 7a3个月2 7 . 1 1 ± 7 . 8 5a2 8 . 5 2 ± 8 . 1 2a

表3　两组临床疗效比较［n（%）］

2.4不良反应两组患者在治疗过程中均未发生明显不良反应。

3　讨　论

鼓膜是介于鼓室和外耳道之间的半透明薄膜，在外力、感染等因素作用下易出现穿孔而引起声音传导障碍及一系列耳部症状。因此，对鼓膜进行修补、保持鼓膜完整性非常必要。因鼓膜内外两面有丰富相互吻合的血管网，修复再生能力较强，一般4周左右即可愈合［5］，但部分患者在相当长时间里很难自然愈合。

目前，慢性鼓膜穿孔可给予手术修补治疗，但手术难度大，费用高，基层医院开展得较少［6］。另一种较为常用的治疗方法为给予鼓膜贴补治疗，其操作简便、易行，鼓膜生长快，但仅采用单纯贴补治疗往往难以使穿孔愈合。另外鼓膜穿孔的愈合受多种因素影响，如是否并发中耳感染、穿孔大小、鼓膜有否钙化、瘢痕及血供情况、是否存在糖尿病等基础疾病及咽鼓管功能等的影响。因此，在治疗穿孔时先清除穿孔边缘卷边上皮，形成新鲜创面，这样才能阻止鼓膜表面上皮层与内面黏膜层在穿孔处融合，以利于鼓膜向中央生长。另外在治疗前先要控制局部炎症，治疗影响穿孔愈合的基础疾病；此外在鼓膜穿孔愈合过程中由于缺乏必要的支架，愈合时间会受不同程度的影响，因此，目前流行的做法是在穿孔上贴一块鼓膜补片，目的在于使其作为鼓膜创面的支架，防止因穿孔面积较大或因穿孔创缘卷曲而发生鼓膜不愈合［7］。近年来，作者尝试在穿孔处贴一块薄吸收性明胶海绵小棉片，然后滴注表皮生长因子滴剂治疗慢性鼓膜穿孔，取得较好临床疗效。

大量研究表明，表皮生长因子具有治疗皮肤损伤、角膜损伤和胃溃疡等作用，且对食管烧伤等创伤创面修复也具有较好效果［8］。生长因子是一种细胞活素，可调节细胞增生和细胞分化。最近有研究证明，表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、角质形成细胞生长因子、转化生长因子在实验模型上对鼓膜穿孔修复有关［5］。同时在鼓膜上皮层和纤维层检测到生长因子受体，如表皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和碱性成纤维细胞生长因子受体，意味着鼓膜是这些因子的靶组织，为局部应用生长因子治疗慢性鼓膜穿孔提供了良好的理论依据。

林雁等［7］研究结果显示，采用表皮生长因子治疗鼓膜穿孔平均愈合时间较采用吸收性明胶海绵补片治疗的对照组提前愈合10 d左右，且临床治愈率明显高于对照组。本研究结果显示，观察组患者平均愈合时间［（7.2± 2.3）d］明显短于对照组［（12.6±5.7）d］，治疗4周观察组总有效率（100.0%）显著高于对照组（73.3%），差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示采用表皮生长因子治疗慢性鼓膜穿孔不但愈合时间短，且临床有效率高。此外本研究结果还显示，治疗后各时间点两组患者PTA、ABR值均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），治疗后1、2周降低幅度最大。治疗后1、2周观察组患者PTA、ABR值均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后3、4周，3个月观察组患者PTA、ABR值也低于对照组，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。提示观察组治疗1、2周时效果更加显著，对听力的改善具有一定作用。动物实验显示，在使用表皮生长因子时可出现内耳毒性损伤和继发性胆脂瘤，本研究随访半年均未发现上述不良反应，因此，作者认为，局部应用表皮生长因子治疗慢性鼓膜穿孔有较好的临床应用前景，对内耳、耳蜗功能是否存在远期影响尚有待于进一步观察研究。

［1］林雁，尹芳，陈江，等.重组人表皮生长因子治疗慢性鼓膜穿孔对内耳功能的影响［J］.昆明医科大学学报，2013，34（9）：102-104.

［2］宁金梅.赵树波.刘德华，等.重组人表皮生长因子在外伤性鼓膜穿孔治疗中的临床应用［J］.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2012，26（10）：471-472.

［3］熊观霞，陈锡辉，史剑波，等.局部应用人重组表皮生长因子对中耳创伤修复影响的动物实验研究［J］.中国美容医学，2009，18（B03）：41-44.

［4］龙海珊，戴海江，周芸，等.重组表皮生长因子治疗外伤性鼓膜穿孔的临床观察［J］.中国耳鼻咽喉头颈外科，2004，11（2）：83-87.

［5］熊观霞，雷文斌，李扬，等.人重组表皮生长因子促进鼓膜创伤愈合动物实验研究［J］.听力学及言语疾病杂志，2006，14（3）：216-218.

［6］唐强，阮标.表皮生长因子的基础研究及在耳鼻咽喉科中的临床应用［J］.医学综述，2014，20（14）：2516-2518.

［7］林雁，张京晶，刘世喜，等.重组人表皮生长因子贴片法在治疗慢性鼓膜穿孔中的作用［J］.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2011，25（13）：610-611.

［8］刘铭芳，朱玉楠，庞康.重组人表皮生长因子治疗外伤性鼓膜穿孔58例报告［J］.山东医药，2008，48（3）：116.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.06.044

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（2015-10-08）