三种口服固体制剂干燥与制粒工艺对成型影响的研究

周 玲 蒋 睆 廖晓春 周志宏

1.云南省食品药品监督管理局药品认证审评中心，云南 昆明 650100；2.云南白药集团股份有限公司，云南 昆明 650504；3.云南明镜亨利制药有限公司，云南 昆明 650100；4.云南中医学院，云南 昆明 650500



实验研究

三种口服固体制剂干燥与制粒工艺对成型影响的研究

周 玲1蒋 睆2廖晓春3周志宏4*

1.云南省食品药品监督管理局药品认证审评中心，云南 昆明 650100；2.云南白药集团股份有限公司，云南 昆明 650504；3.云南明镜亨利制药有限公司，云南 昆明 650100；4.云南中医学院，云南 昆明 650500

目的：考察物质基础显著差异的药物性质及不同的生产工艺对制剂成型工艺的影响。方法：单一成份的化学药以及成分较复杂的中药成方制剂，比较浸膏干燥方式和制粒方式之间的差异。结果：单体成分的阿司匹林肠溶片性质稳定；黄连上清片浸膏热风循环干燥较带式真空干燥水分低，带式真空干燥浸膏粉吸湿性较热风循环干燥大，黄连上清片带式真空干燥浸膏经二次制粒后抗张强度降低，片重差异得到改善；复方牛黄消炎胶囊制粒后颗粒性质较差，制剂难度大，有待于进一步完善。结论：药物成分越复杂，制剂难度也相应增加。中药浸膏干燥方式、制粒工艺对药物制剂性质有影响。

药物制剂；工艺；成型

随着制药技术与工业设备的发展， 中药颗粒剂、片剂、胶囊剂等成为传统丸散膏丹后的常用剂型， 新的剂型品类也不断得到开发[1]。但是中药成分复杂，中成药制剂多数需通过提取成浸膏制备，药物具有不同程度的引湿性，制剂过程中颗粒易发生粘结。解决中药固体制剂的吸湿潮解问题，较好的工艺就是制粒和包衣[2]。目前常用片剂成型的评价指标包括硬度、抗张强度等[3]。

研究选取不同处方的中西药物制剂进行研究：①单处方阿司匹林肠溶片，分析制粒后颗粒的引湿性与制剂成型的情况。②含有植物药、矿物药多种成分中药制剂黄连上清片，分析其提取浸膏采用新型带式真空干燥和传统热风循环两种干燥方式和制粒后颗粒的引湿性与制剂成型的情况。③含有植物药、动物药、矿物药多种成分的中药制剂复方牛黄消炎胶囊，分析提取物浸膏粉及制粒后颗粒引湿性与制剂成型的情况。

目前大生产的制粒工艺相对比较传统和简单，从效率和质量来讲是制约大生产的一个瓶颈[4]。研究对单处方的化学药制剂以及含有植物药、动物药、矿物药等多种成分中药制剂的提取物干燥方式、制粒工艺进行含水量、吸湿性、片重(装量)差异研究，为中药复方制剂的研究及后续成型工艺提供一定的参考。

1 仪器与材料

1.1 仪器 BVD450带式真空干燥机(常州市优博干燥工程有限公司)；CTC-Ⅲ热风循环干燥箱(常州市超群干燥设备有限公司)；LHSZ600湿法混合制粒机(浙江迦南科技股份有限公司)。

1.2 材料 阿司匹林原料药(山东新华制药股份有限公司)。黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、防风、荆芥穗、白芷、黄芩、菊花、薄荷、大黄、黄柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花、甘草，人工牛黄、黄芩、栀子、朱砂、珍珠母、郁金、雄黄、冰片、石膏、水牛角浓缩粉、盐酸小檗碱，均购自康美药业股份有限公司。水为二次蒸馏水。

2 方法

2.1 阿司匹林肠溶片颗粒 阿司匹林与淀粉等辅料混合，湿法制粒，得阿司匹林肠溶片颗粒，备用。

2.2 黄连上清片浸膏粉与黄连上清片颗粒 按《中国药典》(2010年版)中黄连上清片的制法[5]制备，分别采用带式真空干燥和热风循环干燥得浸膏粉，将带式真空干燥浸膏粉进行第一次湿法制粒，再进行二次湿法制粒；将上述黄连上清片浸膏粉、黄连上清片一次与二次制粒颗粒；备用。

2.3 复方牛黄消炎胶囊浸膏粉和复方牛黄消炎胶囊颗粒 按《中国药典》(2010年版)中复方牛黄消炎胶囊制法[5]制备，采用带式真空干燥得浸膏粉，湿法制粒；备用。

2.4 以上三个品种颗粒均采用热风循环干燥。

3 检测项目与结果

3.1 水分 按照《中国药典》(2010 年版)附录水分测定法第一法测定[5]。各样品含水量均在3.0%～5.0%之间，结果见表1。阿司匹林肠溶片颗粒、黄连上清片二次制粒颗粒、黄连上清片浸膏粉(热风循环干燥)水分较低，复方牛黄消炎胶囊浸膏粉和颗粒水分均较高。

表1 不同品种和制法所得物质水分

3.2 吸湿性 将过饱和氯化铵溶液置于干燥器底部，于25℃放置24h，使其内部相对湿度恒定在80%，备用。将不同品种和制法所得颗粒置于45℃烘箱中烘6h，确保它们含水量接近。在干燥至恒重的具塞玻璃称量瓶底部放入厚约2mm按以上要求制备的颗粒，精密称重后置于上述干燥器中，将称量瓶盖打开，于0、1、2、3、6、9、12、24、36、48、60h精确称量瓶与样品的质量，计算吸湿率。以时间为横坐标，吸湿率为纵坐标绘制吸湿曲线。结果见图1。阿司匹林肠溶片颗粒最小；黄连上清片带式真空干燥浸膏粉与复方牛黄消炎胶囊浸膏粉吸湿性最强；黄连上清片带式真空干燥与热风循环干燥浸膏粉、带式真空干燥浸膏粉一次制粒与二次制粒的吸湿性有明显差异，热风循环干燥、二次制粒较低；黄连上清片颗粒吸湿性较浸膏粉明显降低，复方牛黄消炎胶囊颗粒吸湿性与浸膏粉差异不显著；复方牛黄消炎胶囊颗粒较黄连上清片颗粒吸湿性大。

3.3 片剂抗张强度 研究选用在相同压力下压成直径10mm、片重约0.35g、片厚约3.0mm的平面片剂。所得片剂放置24h后测定硬度，按下式计算抗张强度(σT)。结果见表2。可见阿司匹林肠溶片颗粒抗张强度最小，黄连上清片带式真空干燥浸膏粉通过二次制粒颗粒抗张强度降低。

注：式中，fc-硬度(N)，d-片径(mm)，h-片厚(mm)3.4 片重差异、胶囊剂装量差异 将片剂制成片重约0.35g，胶囊剂填充为每粒装0.35g(扣除空心胶囊的平均重量)，进行称重，求得以0.35g为中心值，<-10%，-10%～-5%，-5%～-2%，-2%～2%，2%～5%，5%～10%，>10%各装量分布范围内的分布百分占比，样品号的重量为横坐标，结果见图2。可见阿司匹林肠溶片重差异呈正态分布，在-2%～2%区间分布数最高，黄连上清片二次制粒的片重差异分布仅次于阿司匹林肠溶片。复方牛黄消炎胶囊装量差异较为分散，在<-10%和>10%重量分布区间分布最多。

表2 不同品种和制法制得片剂抗张强度 (n=5)

4 讨论

4.1 阿司匹林药物性质属遇水易分解，可压性极差，理化性质不稳定的化学药物[7]，与中药黄连上清片、复方牛黄消炎胶囊比较，制粒后颗粒吸湿率低，抗张强度较低、片重差异小，具有优良的成型性。

4.2 不同的干燥工艺会对制剂产生不同程度的影响，而干燥工艺的进行也会受到药物本身的性质或其他影响因素的限制，达不到预期效果[7]。中药黄连上清片不同干燥方式浸膏粉含水量和吸湿性均有差异，新型带式真空干燥方式水分与吸湿性明显高于热风循环干燥方式；带式真空干燥浸膏粉经二次制粒后颗粒的吸湿性明显改善，颗粒抗张强度降低，片重差异情况也较好。黄连上清片浸膏采用不同干燥方式、制粒工艺对药物制剂成型工艺有影响。复方牛黄消炎胶囊浸膏粉及颗粒对药物成型性质均较差，制剂难度大，有待于进一步研究完善。

4.3 中药制剂因成分及制剂工艺的复杂性，干燥方式、制粒方法等因素均可直接影响制剂加工的成型性和产品质量。颗粒的抗张强度与片重(装量)差异呈正相关性；浸膏粉吸湿性强，易诱发强粘性，粉体粘结成团流动性差，致使片重(装量)差异也较大。

研究仅对三种药物制剂的制粒工艺、浸膏粉干燥方式等对药物制剂成型工艺的影响进行了一种探讨，所选药物模型也较少，特别中药制剂来源广泛，提取工艺多样与繁杂，对于片剂成型质量影响因素的研究有待于完善，以使结论更具有广泛性。

[1]张俊玲．浅析中药新剂型的研究与应用进展[J]. 中国现代药物应用, 2013, 7(18):224-225.

[2] 孙淑萍，狄留庆．不同制粒方式所制颗粒的粉体学特征与颗粒的引湿性关系的研究[J].中国中药杂志, 2009, 3 (3):279-281.

[3] 崔福德，游本刚，寸冬梅．粉体技术在制药工业中的应用[J]．中国药剂学杂志，2003，1(2):68-74.

[4] 胡启飞，杨曼，兰虹．中药颗粒剂粒工艺现状和展望[J]．世界科学技术-中医药现代化，2012,14(6):2212-2216.

[5] 国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)[S].北京：中国医药科技出版社，2010.

[6] 崔福德. 药剂学[M]. 北京: 中国医药科技出版社, 2012: 270-271.

[7]钱丽萍，陈雪萍，阙慧卿，等.不同干燥工艺对制剂影响的研究进展[J].药物评价研究，2012,35(4):299-303.

(编辑：穆丽华)

The Study of Forming Effecting of Dry And Granulating Process for Three Types of Oral Solid Preparation

ZHOU Ling1JIANG Wan2LIAO Xiaochun3ZHOU Zhihong4*

1.Center for Certification and Evaluation of Yunnan Food and Drug Administration, Kunming 650100，China；2. Yunnan Baiyao Group Co.,Ltd，Kunming 650504，China；3. MingjingghengliPharmaceutical Co.Ltd，Kunming 650100， China；4. Yunnan Universiy of TCM，Kunming 650500， China

Objective To investigate the influence of the drug properties with significant difference in components, and the drug productive technologies on the molding of solid oral preparations. Methods Single-component medicine and multi-components medicines were selected to compare the difference of extracts drying methods and granule methods. Results The preparation property of Aspirin Enteric-coated Tablets was more stable than others. The moisture of Huanglianshangqing extracts on hot-wind circle drying was low than their were on band-type vacuum drying, but it was on the contrary in hygroscopicity. The tensile strength and weight of Huanglianshangqing Tablets on band-type vacuum drying was significant improved after secondary granulation. It was hard for Fufang Niuhuang Xiaoyan Capsules to pelletize for its poor granule character, which remains to improve further. Conclusion The more complex the pharmaceutical ingredients are,the more difficult the preparation process is. The extract drying methods ，granulating process have impact on nature of pharmaceutical preparations.

Medicinal Preparation；Echnology；Molding

2016-07-13

周玲,女，本科，副主任药师，主要从事药品GMP、GSP认证与药品质量标准评审工作。E-mail:450551409@qq.com

周志宏,男，博士，硕士研究生导师，从事中药学相关专业教学。E-mail:13888166960@163.com

R283.6

A

1007-8517(2016)19-0060-04