3种胆碱酯酶抑制剂与复方海蛇胶囊单用或联用治疗阿尔茨海默病的效果比较

朱 黎，成旭东，安燕芳，赵辛欣，李燕楚（徐州市第一人民医院老年科，江苏徐州 221000）

3种胆碱酯酶抑制剂与复方海蛇胶囊单用或联用治疗阿尔茨海默病的效果比较

朱 黎＊，成旭东，安燕芳，赵辛欣，李燕楚（徐州市第一人民医院老年科，江苏徐州 221000）

目的：比较3种胆碱酯酶抑制剂（ChEI）与复方海蛇胶囊单用或联用治疗阿尔茨海默病（AD）的效果。方法：将210例AD患者按照就诊顺序依次纳入多奈哌齐组、卡巴拉汀组、加兰他敏组、复方海蛇胶囊组、多奈哌齐+复方海蛇胶囊组、卡巴拉汀+复方海蛇胶囊组和加兰他敏+复方海蛇胶囊组，各30例。多奈哌齐组患者睡前给予盐酸多奈哌齐片5 mg（＜1个月）、10 mg（≥1个月），po，qd；卡巴拉汀组患者给予重酒石酸卡巴拉汀胶囊1.5 mg（＜1个月）、3.0 mg（≥1个月），po，bid；加兰他敏组患者给予氢溴酸加兰他敏片2 mg（＜2周）、4 mg（2～4周）、6 mg（＞4周），po，bid；复方海蛇胶囊组患者给予复方海蛇胶囊3粒，po，tid；多奈哌齐+复方海蛇胶囊组患者给予盐酸多奈哌齐片5 mg，po，qd+复方海蛇胶囊3粒，po，tid；卡巴拉汀+复方海蛇胶囊组患者给予重酒石酸卡巴拉汀胶囊1.5 mg，po，bid+复方海蛇胶囊3粒，po，tid；加兰他敏+复方海蛇胶囊组患者给予氢溴酸加兰他敏片4 mg，po，bid+复方海蛇胶囊3粒，po，tid。各组患者疗程均为3个月。观察各组患者治疗前后简易精神状态检查量表（MMSE）、AD痴呆评定量表（ADAS-cog）、日常生活活动能力量表（ADL）治疗后的副反应量表（TESS）评分，以及不良反应发生情况。结果：治疗前，各组患者的MMSE、ADAS-cog及ADL评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，各组患者的MMSE、ADAS-cog及ADL评分均明显改善；ChEI联合复方海蛇胶囊的各组患者的MMSE评分均明显高于相应的ChEI单用组和复方海蛇胶囊组，而ADAS-cog、ADL评分均明显低于相应的ChEI单用组和复方海蛇胶囊组；复方海蛇胶囊单用或联用ChEI组的TESS评分均明显低于相应的ChEI单用组，且不良反应发生率明显低于ChEI单用组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论：ChEI联合复方海蛇胶囊可有效改善AD患者的精神状态，提高其认知功能和生活活动能力，且安全性较高。

阿尔茨海默病；复方海蛇胶囊；胆碱酯酶抑制剂；多奈哌齐；卡巴拉汀；加兰他敏

sule；Cholinesterase inhibitors；Donepezil；Rwastigmine；Galantamin

阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿、呈进行性发展的神经系统退行性疾病[1]。临床以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。随着全球人口的老龄化趋势加剧，AD已成为危害老年人群健康的疾病之一。AD的一线治疗药物为多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏等胆碱酯酶抑制剂（ChEI），但并未显示出明显的治疗效果[2]。复方海蛇胶囊为海南半环海蛇和玉足海参等经生物工程技术制成的纯天然生物制品，具有降低血液黏度、改善脑循环和认知功能的功效，临床用于改善患者与年龄相关的记忆力障碍，也被用于痴呆的治疗。目前，尚缺乏ChEI与复方海蛇胶囊单用及联用临床疗效比较的研究报道。鉴于此，本研究比较了3种ChEI与复方海蛇胶囊单用或联用对AD患者的治疗效果，以期为其临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入、排除与脱落标准

纳入标准：（1）符合《中国精神障碍分类与诊断标准第3版》[3]诊断标准；（2）简易精神状态检查量表（MMSE）[4]测评为轻、中度；（3）Hachinski缺血量表（HIS）评分≤4分；（4）汉密尔顿抑郁量表评分＜17分；（5）年龄＜80岁；（6）病程≥6个月；（4）患者均知情同意并签署知情同意书。

排除标准：（1）脑部器质性疾病导致认知功能障碍或其他类型痴呆或重度AD者；（2）严重器质性疾病者；（3）伴意识障碍、言语功能障碍者；（4）有精神病史者；（5）有药物过敏史者；（6）7 d内服用过ChEI或复方海蛇胶囊者；（7）依从性差者。

脱落标准：（1）治疗方案完成率不足85%者；（2）随访期失联者；（3）因药品不良反应等退出本研究者；（4）未经研究者许可自行使用其他可能影响本研究结果的药物者；（5）病情加重需更改治疗方案者。

1.2 研究对象

本研究方案经医院医学伦理委员会审核通过后，选择2013年4月－2015年4月于我院就诊的早期AD患者210例。按就诊顺序依次纳入多奈哌齐组、卡巴拉汀组、加兰他敏组、复方海蛇胶囊组、多奈哌齐+复方海蛇胶囊组、卡巴拉汀+复方海蛇胶囊组和加兰他敏+复方海蛇胶囊组，各30例。各组患者性别比例、年龄和MMSE评分等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。

表1 各组患者一般资料比较（s）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（s）

MMSE，分14．7±3．8 14．3±2．7 14．5±2．2 14．8±3．0 15．1±3．5 14．6±3．1 14．9±3．1组别多奈哌齐组卡巴拉汀组加兰他敏组复方海蛇胶囊组多奈哌齐+复方海蛇胶囊组卡巴拉汀+复方海蛇胶囊组加兰他敏+复方海蛇胶囊组n 性别，例女30 30 30 30 30 30 30男15 17 16 14 16 17 15 15 13 14 16 14 13 15年龄，岁66．2±4．6 62．9±6．2 65．7±5．9 66．0±7．0 65．8±6．2 67．2±3．9 64．6±4．3

1.3 治疗方法

多奈哌齐组患者睡前给予盐酸多奈哌齐片[卫材（中国）药业有限公司，批准文号：国药准字H20070181，规格：5 mg]5 mg（＜1个月）、10 mg（≥1个月），po，qd；卡巴拉汀组患者给予重酒石酸卡巴拉汀胶囊（瑞士Novartis Europharm Limited，注册证号：H20150650，规格：3.0 mg）1.5 mg（＜1个月）、3.0 mg（≥1个月），po，bid；加兰他敏组患者给予氢溴酸加兰他敏片（西安杨森制药有限公司，批准文号：国药准字H20061113，规格：4 mg）2 mg（0～＜2周）、4 mg（2～4周）、6 mg（＞4周），po，bid；复方海蛇胶囊组患者给予复方海蛇胶囊（浙江杭康药业有限公司，批准文号：国药准字Z20000130，规格：每粒装0.3 g）3粒，po，tid；多奈哌齐+复方海蛇胶囊组患者给予盐酸多奈哌齐片5 mg，po，qd+复方海蛇胶囊3粒，po，tid；卡巴拉汀+复方海蛇胶囊组患者给予重石酸卡巴拉汀胶囊1.5 mg，po，bid+复方海蛇胶囊3粒，po，tid；加兰他敏+复方海蛇胶囊组患者给予氢溴酸加兰他敏片4 mg，po，bid+复方海蛇胶囊3粒，po，tid。各组患者疗程均为3个月。

1.4 观察指标

观察各组患者治疗前后MMSE、AD痴呆评定量表（ADAS-cog）[5]、日常生活活动能力量表（ADL）[6]以及治疗后的副反应量表（TESS）[7]评分。其中，MMSE评分包括定向力（10分）、记忆力（3分）、注意力与计算力（5分）、回忆力（3分）和语言能力（9分）5项内容，共30分，27～30分为正常，21～26分为轻度，10～20分为中度，0～9分为重度；ADAS-cog评分共60分，包括记忆力、注意力、语言能力、运用能力、推理能力和定向力6项内容，包括单词回忆、命令、指令、结构性练习、意向性练习、定向、单词辨认、回忆检测指令、口头语言表达能力、找词困难、语言理解能力和注意力12项条目，每项条目评分0～5分（严重）；ADL评分共20项条目，评分标准为1分为独立完成，2分为独立完成但有困难，3分为需要帮助，4分为完全依靠帮助；TESS评分为根据患者血、尿、便常规以及肝肾功能、心电图变化等评分，各指标异常程度高则评分越高。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0软件对数据进行统计分析。计量资料以s表示，采用t检验；计数资料以例（率）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者精神状态、认知功能和日常生活活动能力比较

治疗前，各组患者的MMSE、ADAS-cog和ADL评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，各组患者的MMSE评分明显升高，ADAS-cog和ADL评分明显降低，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。ChEI联合复方海蛇胶囊的各组患者的MMSE评分均明显高于相应的ChEI单用组和复方海蛇胶囊组，而ADAS-cog、ADL评分均明显低于相应的ChEI单用组和复方海蛇胶囊组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

2.2 各组患者TESS评分比较

复方海蛇胶囊单用或联用ChEI各组的TESS评分明显低于相应的ChEI单用组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表3。

2.3 不良反应

各组患者的不良反应主要表现为恶心、呕吐、腹泻、头晕、失眠、肌肉痉挛和疲乏等，多为短暂或一过性症状。多奈哌齐组、卡巴拉汀组、加兰他敏组、复方海蛇胶囊组、多奈哌齐+复方海蛇胶囊组、卡巴拉汀+复方海蛇胶囊组和加兰他敏+复方海蛇胶囊组发生不良反应的患者分别为6例（20.0%）、7例（23.3%）、6例（20.0%）、0例（0）、1例（3.3%）、1例（3.3%）和2例（6.7%），可见复方海蛇胶囊单用或联用ChEI组的不良反应发生率明显低于ChEI单用各组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 各组患者治疗前后MMSE、ADAS-cog及ADL评分比较（s，分）Tab 2 Comparison of MMSE，ADAS-cog andADLscores among all groups before and after treatment（s ，score）

表2 各组患者治疗前后MMSE、ADAS-cog及ADL评分比较（s，分）Tab 2 Comparison of MMSE，ADAS-cog andADLscores among all groups before and after treatment（s ，score）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与多奈哌齐组比较，#P＜0.05；与卡巴拉汀组比较，ΔP＜0.05；与加兰他敏组比较，◇P＜0.05；与复方海蛇胶囊组比较，●P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.donepezil group，#P＜0.05；vs.rivastigmine group，ΔP＜0.05；vs.galantamine group，◇P＜0.05；vs. Compound haishe capsule group，●P＜0.05

治疗后34．4±3．5＊35．3±2．9＊34．5±2．9＊33．9±3．0＊30．6±3．7＊#●29．3±3．1＊Δ●29．8±3．2＊◇●组别多奈哌齐组卡巴拉汀组加兰他敏组复方海蛇胶囊组多奈哌齐+复方海蛇胶囊组卡巴拉汀+复方海蛇胶囊组加兰他敏+复方海蛇胶囊组n MMSE评分ADAS-cog评分30 30 30 30 30 30 30治疗前14．7±3．8 14．3±2．7 14．5±2．2 14．8±3．0 15．1±3．5 14．6±3．1 14．9±3．1治疗后18．5±2．7＊18．2±3．1＊18．2±2．8＊19．0±2．5＊23．7±2．5＊#●22．9±3．2＊Δ●23．4±2．9＊◇●治疗前34．3±2．8 33．8±2．7 33．8±2．9 32．9±2．6 33．5±2．6 34．1±3．1 33．9±2．7治疗后30．7±2．6＊29．8±3．2＊28．9±2．4＊29．0±2．4＊25．7±2．3＊#●25．2±2．9＊Δ●25．2±2．6＊◇●ADL评分治疗前38．2±4．3 38．1±3．8 37．9±3．1 37．1±3．1 37．6±4．5 37．8±2．9 37．7±3．2

表3 各组患者治疗后TESS评分比较（s，分）Tab 3 Comparison of TESS scores among all groups after treatmen（ts ，score）

表3 各组患者治疗后TESS评分比较（s，分）Tab 3 Comparison of TESS scores among all groups after treatmen（ts ，score）

注：与多奈哌齐组比较，#P＜0.05；与卡巴拉汀组比较，ΔP＜0.05；与加兰他敏组比较，◇P＜0.05Note：vs.donepezil group，#P＜0.05；vs.rivastigmine group，ΔP＜0.05；vs.galantamine group，◇P＜0.05

TESS评分5．7±1．8 5．6±1．6 5．8±1．8 4．0±1．4#Δ◇3．4±1．3#3．6±1．5Δ3．2±1．7◇组别多奈哌齐组卡巴拉汀组加兰他敏组复方海蛇胶囊组多奈哌齐+复方海蛇胶囊组卡巴拉汀+复方海蛇胶囊组加兰他敏+复方海蛇胶囊组n 30 30 30 30 30 30 30

3 讨论

AD为常见的痴呆类型，约占所有痴呆的60%～80%，70～80岁老年群体AD的发病率可达20%以上[8-9]。AD可造成不可逆性的记忆力和认知功能进行性下降，发病机制尚未明确，学者们较多支持胆碱能假说，即痴呆患者胆碱能神经元退化、功能降低，乙酰胆碱含量降低，从而影响患者认知和识别功能。因此，临床多以拟胆碱药物治疗AD。ChEI可通过抑制乙酰胆碱的水解增加其含量，从而改善乙酰胆碱受体的神经元功能，提高患者认知和识别能力。多奈哌齐为临床治疗轻、中度AD的常用长效ChEI，用药6个月后效果较明显[10-11]。为缩短药物起效时间，在ChEI基础上联用复方海蛇胶囊治疗AD的研究多为多奈哌齐联用复方海蛇胶囊的方案[10-12]。

复方海蛇胶囊的主要成分为海蛇活酞，血脑屏障通透性强，可有效到达病灶，修复受损的神经元功能，促进多巴胺释放，保持其神经递质与乙酰胆碱间的动态平衡，从而提高患者认知能力[13-15]。复方海蛇胶囊在脑梗死大鼠模型中显示出对其记忆和学习能力的提高，提示可增加脑内多巴胺和乙酰胆碱水平[16]。

本研究结果显示，各组患者治疗后MMSE、ADAS-cog和ADL评分均较治疗前有所改善，可见ChEI和复方海蛇胶囊单用和联用均有一定的治疗效果。但是，联用组患者的评分变化明显优于单用组，可见ChEI联用复方海蛇胶囊的优势。复方海蛇胶囊单用或联用ChEI各组患者的TESS评分明显低于ChEI单用各组，可能原因为复方海蛇胶囊为天然产品，安全性高，且能够提高机体免疫力，改善机体耐受性，且联合用药时ChEI剂量减少，有助于降低其不良反应发生率。

综上所述，ChEI联合复方海蛇胶囊可有效改善AD患者的精神状态，提高认知功能和生活活动能力，且安全性较高。但本研究观察时间较短、样本量较小，且未对各组治疗方案进行药物经济学分析，有待开展进一步的后续研究。

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（编辑：陶婷婷）

Effects Comparison of Cholinesterase Inhibitor Alone or Combined with Compound Haishe Capsule in the Treatment ofAlzheimer's Disease

ZHU Li，CHENG Xudong，AN Yanfang，ZHAO Xinxin，LI Yanchu（Dept.of Geriatrics，Xuzhou First People's Hospital，Jiangsu Xuzhou 221000，China）

OBJECTIVE：To observe the effects of Cholinesterase inhibitor combined with Compound haishe capsule on prognosis of patients with Alzheimer's disease（AD）.METHODS：210 AD patients were divided into donepezil group，rivastigmine group，galantamine group，Compound haishe capsule group，donepezil+Compound haishe capsule group，rivastigmine+Compound haishe capsule，and galantamine+Compound haishe capsule group，30 cases in each group according to visiting order. Donepezil group received Donepezil hydrochloride tablet 5 mg（＜1 month）before going to bed，10 mg（≥1 month），po，qd；rivastigmine group received Rivastigmine hydrogen tartrate capsule 1.5 mg（＜1 month）before going to bed，3.0 mg（≥1 month），po，bid；galantamine group received Galantamine hydrobromide tablet 2 mg（＜2 weeks），4 mg（2-4 weeks），6 mg（＞4 weeks），po，bid；Compound haishe capsule received Compound haishe capsule 3 casuples，po，tid；donepezil+Compound haishe capsule group received Donepezil hydrochloride tablet 5 mg，po，qd+Compound haishe capsule 3 casuples，po，tid；galantamine +Compound haishe capsule group received Rivastigmine hydrogen tartrate capsule 1.5 mg，po，bid+Compound haishe capsule 3 casuples，po，tid；galantamine+Compound haishe capsule group received Galantamine hydrobromide tablet 4 mg，po，bid+Compound haishe capsule 3 casuples，po，tid.The treatment course for all groups was 3 months.Mini-mental state examination（MMSE），AD dementia rating scale（ADAS-cog）and ability of daily life（ADL score）before and after treatment，and TESS score after treatment in all groups were observed，and the occurrence of ADR was observed.RESULTS：There was no statistical significance in MMSE，ADAS-cog and ADL score between 2 groups before treatment（P＞0.05）.After treatment，MMSE，ADAS-cog and ADL score in all groups were obviously improved；MMSE scores in ChEI combined with Compound haishe capsule groups were obviously higher than appropriate ChEI alone groups and Compound haishe capsule alone group，ADAS-cog and ADL scores were obviously lower than appropriate ChEI alone groups and Compound haishe capsule alone group；TESS scores incidence of adverse reactions in Compound haishe capsule alone group or combined with ChEI groups were obviously lower than appropriate ChEI alone groups and Compound haishe capsule group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.CONCLUSIONS：ChEI combined with Compound haishe capsule can effectively improve the mental state of AD patients，cognitive function and life activity，with higher safety.

Alzheimer's disease；Compound haishe cap-

R285.6

A

1001-0408（2016）26-3681-04

2016-04-11

2016-07-26）

＊副主任医师。研究方向：老年医学。电话：0516-85803172。E-mail：doub109@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.25