局部药物中不同防腐剂对青光眼患者干眼的影响差异

朱研



·临床研究·

局部药物中不同防腐剂对青光眼患者干眼的影响差异

朱研

目的 探讨苯扎氯胺(BAK)和Polyquad作为局部药物防腐剂对导致青光眼患者干眼不良影响的差异。方法 回顾分析29例(29眼)长期使用BAK防腐剂局部药物后出现干眼的青光眼患者临床资料。用以Polyquad为防腐剂的局部青光眼药物替换原有药物治疗,于更换药物治疗方案前及其后1个月和2个月分别对患者进行眼表疾病指数评分、泪液分泌试验、泪膜破裂时间及泪河高度等检查。结果 更换局部药物前，患者眼表疾病指数评分为24.35±6.14，更换局部药物2个月时显著降低至13.90±3.12；同时泪河高度和泪膜破裂时间也分别由(0.18±0.06) mm和(5.29±2.09) s增加至(0.23±0.08) mm和(8.11±3.25) s，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 使用以Polyquad为防腐剂的局部青光眼药物替换以BAK为防腐剂的药物，可能减轻药物对眼表的损害。(中国眼耳鼻喉科杂志，2016，16：402-405)

青光眼；干眼；防腐剂

青光眼治疗的最终目的是延缓或终止视神经损害的进展，挽救患者的视功能。而患者保持相对良好的视功能，最终则是为了能够正常生活和工作，维持良好的生活质量。因此，近年来，许多眼科医师和研究者对患者最终的生活质量日益重视。青光眼的药物、激光和手术治疗，对患者生活质量的影响成为关注焦点。

关于青光眼患者眼表健康的多个研究，强调了长期局部使用降眼压药物对眼表的危害[1-2]。患者因为长期使用局部降眼压药物而引起干眼等眼表症状已经有很多报道[3-5]。对该眼表损害的发生机制和致病因素的研究指出，虽然存在药物成分本身对眼表的损害，但是常用眼科局部药物的防腐剂是眼表损害的重要原因。多项针对常用防腐剂苯扎氯铵(benzalkoniumchloride,BAK)的研究证实了其对于眼表的毒性作用[6-7]。制药行业的研究工作人员在防腐剂改良方面做出了许多努力并取得了一定效果，新型防腐剂也已应用于临床青光眼药物治疗。本研究观察长期使用含BAK防腐剂的局部降眼压药物而罹患干眼的患者，在改用以Polyquad为防腐剂的局部药物后，干眼症状及体征的改变情况，以此为临床选择抗青光眼药物提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 资料 回顾分析2014年1月～2015年9月于我科门诊就诊伴有干眼症状的青光眼及高眼压症病例。其中部分伴有轻至中度干眼症状的患者，临床医师认为局部青光眼药物是干眼症状发生的主要原因，调整了局部药物使用方案；对于症状特别严重且无法忍受的患者采取了进一步的治疗。在调整用药方案的病例中，符合以下标准的临床资料纳入本研究：①双眼明确诊断为青光眼或高眼压症，符合干眼诊断标准，且双眼均未施行过任何眼部手术；②每日1次双眼使用含BAK的局部降眼压药物6个月以上，其中干眼症状较明显1眼改为每日1次使用Polyquad防腐剂的局部降眼压2个月以上；双眼眼压控制≤21 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；③不伴有严重眼表疾病(如角膜溃疡、角膜炎、过敏性眼表疾病等)或眼睑疾病(如睑缘炎、睑板腺炎、泪点阻塞等)；④出现干眼症状后定期随访，具备与本研究相关的完整检查结果。

全部病例中符合本研究纳入标准的共29例，其中男性13例、女性16例；年龄22～71岁，平均年龄为(51.8±16.5)岁。

1.2 实验设备及材料 眼表综合分析仪：Keratograph 5M型(Oculus公司，德国)；裂隙灯显微镜：SL-20型(NIDEX公司，日本)；眼前节照相机：SL-120型(CARL ZEISS公司，德国)；眼压计：CT-80A型(TOPCON公司，日本)；荧光素钠眼科检测试纸(天津晶明技术开发有限公司)。

1.3 研究方法 患者接受眼表疾病指数评分(ocular surface disease index, OSDI)问卷调查[8]，并接受包括视力、裂隙灯检查、基础泪液分泌试验(SchirmerⅠtest, SⅠt)、眼表综合分析仪、角膜荧光素染色及眼压测量等项目的眼科检查。更换局部药物后4周及8周于门诊随访，每次随访时，重复上述问卷调查及眼科检查。

1.3.1 询问病史 包括患者的年龄、性别、全身和眼部疾病史、手术史、用药史、角膜接触镜佩戴史以及症状出现和加重的诱因。青光眼及高眼压症病史检查结果符合中华医学会眼科学分会青光眼学组发表的《我国原发性青光眼诊断和治疗专家共识(2014)》的相关诊断标准。干眼诊断标准符合中华医学会眼科学分会角膜病学组发表的《干眼临床诊疗专家共识(2013)》。

1.3.2 询问症状 干眼的常见症状有眼部干涩感、异物感、灼烧感、疲劳感、刺痛感、眼痒、眼红、畏光、视物模糊等。所有患者接受OSDI的问卷调查。问卷调查内容主要包括过去1周内是否出现过包括畏光、视物模糊、视力波动、眼痛、眼异物感及其他各种眼部不适的共计12道问题。不要求患者必须回答全部问题。依据症状持续时间长短评分：从未出现症状计0分；偶然少见症状计1分；约半数时间有症状计2分；大部分时间有症状计3分；持续症状计4分。问卷总得分×25/回答问题数，为患者的最终OSDI评分。

1.3.3 裂隙灯检查 研究者于裂隙灯下观察患者眼表情况，明确是否伴有明显角膜和眼睑异常，并进行角膜荧光素染色检查。将荧光素钠试纸浸润接触下睑结膜，嘱患者眨眼后在裂隙灯钴蓝光下观察角膜上皮着色情况。将角膜划分为4个象限，每个象限根据染色程度和染色面积分为0～3分。评分标准为：0分，无染色；1分，散在点状染色；2分，稍密集的染色点；3分，密集的点状或斑片状染色。记录为0～12分。>1分为异常。

1.3.4 眼表综合分析仪检查 患者坐位，双眼平视前方。以分析仪中心位点对正患者瞳孔中心，嘱患者眨眼2次后保持睁眼状态，待系统记录出受检眼泪膜破裂首次出现的时间及位点。拍摄受检眼泪河图像，并以系统内置的测量工具对瞳孔中心正下方的泪河高度进行测量。每个受检对象由同一检查医师检查3次，取均值。

1.3.5 SⅠt 在正常无刺激的情况下，取长35 mm、宽5 mm的标准条状滤纸条，一端反折5 mm轻轻置于下睑结膜囊中外1/3，其余部分自睑裂悬挂在眼睑之外，避免接触眼球。5 min后取出滤纸条，从弯折处测定其湿长的毫米数。

1.3.6 眼压 检查平静状态下坐位患者的双眼眼压，结果取3次测量的平均值。10 mm Hg≤眼压<21 mm Hg为正常结果。1.3.7 统计学处理 使用SPSS 19.0 软件分析结果数据。不同时间的检查结果比较选择使用Mann-Whitney U检验。以改变局部药物使用方案眼为研究组，以继续原用药方案眼为对照组。使用Wilcoxon符号秩检验配对分析研究组和对照组在同次随访时的结果。在本研究中，P<0.05被视为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 干眼症状 本研究观察的患者至少存在1项以上不适主诉，其中较多见者为眼干涩、眼异物感、视物模糊及眼红。改变局部药物2个月后，患者改变用药眼主观感觉症状减轻和缓解的比例为36.6%。改变局部用药后1个月及2个月后，研究组OSDI评分较改变用药前差异明显，具有统计学意义(P<0.05)；而对照组改变差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。研究组在换药前OSDI评分较对照组差异具有统计学意义(P<0.05)，故换药后未进行组间比较。

表1 眼表疾病指数问卷评分比较(分)

2.2 角膜荧光素染色 换药后2个月，研究组与换药前比较，差异具有统计学意义(P<0.05);而对照组的改变，差异无统计学意义(P>0.05)。换药前，研究组较对照组差异无统计学意义(P>0.05)；换药2个月时，2组差异具有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表2 角膜荧光素染色评分比较(分)

2.3 SⅠt 无论是否改变局部药物，换药后2个月患眼SⅠt结果改变差异均无统计学意义(P>0.05)。换药前SⅠt，研究组与对照组比较差异具有统计学意义(P<0.05)，因此未进行换药后的组间比较(表3)。

表3 泪液分泌试验结果比较(mm)

2.4 眼表综合分析仪 更换局部药物前观察眼平均泪河高度为0.18±0.06 mm，换用药物2个月后观察眼平均泪河高度为(0.23±0.08) mm(图1～2)，差异具有统计学意义(P<0.05)。更换局部药物前观察眼平均泪膜破裂时间为(5.29±2.09) s，换用药物2个月后观察眼平均泪膜破裂时间为(8.11±3.25)s(图3～4)，差异具有统计学意义(P<0.05)。未改变局部药物治疗的对侧眼平均泪河高度及平均泪膜破裂时间改变差异均无统计学意义(P>0.05)。研究组在换药前平均泪河高度及泪膜破裂时间较对照组差异无统计学意义(P>0.05)；换药2个月时随访结果差异具有统计学意义(P<0.05)(表4)。

图1. 更换局部药物前的泪河高度

图2. 更换局部药物2个月的泪河高度

图3. 更换局部药物前的泪膜破裂时间

图4. 更换局部药物2个月的泪膜破裂时间

组别泪河高度(mm)换药前换药1个月换药2个月研究组0.18±0.060.21±0.080.23±0.08对照组0.19±0.080.18±0.090.20±0.09组别泪膜破裂时间(s)换药前换药1个月换药2个月研究组5.29±2.098.05±3.378.11±3.25对照组5.82±2.555.95±2.896.08±3.14

3 讨论

常用眼科局部药物的防腐剂是眼表损害的重要原因,多项针对常用防腐剂BAK的研究[6-7]证实了其对于眼表的毒性作用。目前已有新型防腐剂应用于临床青光眼药物治疗，如阿法舒滴眼液中使用的Purite(艾尔健公司)以及苏为坦滴眼液中使用的Polyquad(爱尔康公司)。Polyquad是一种很多季铵结构的阳离子多聚体，比BAK的分子量大27倍。Polyquad没有疏水域，因此没有表面活性剂/去垢剂的作用。由于这两种化学特性，Polyquad不能穿透哺乳动物的细胞，因此也不会产生细胞毒性[9]。由于使用新型防腐剂的青光眼药物种类较少，临床应用时间较短，目前国内外关于新型防腐剂对局部药物眼表损害影响的临床研究尚少见报道。本研究通过观察使用Polyquad防腐剂的青光眼药物治疗的患者干眼症状和体征的变化，分析使用新型防腐剂对患者眼表损害的改善效果，希望对临床药物使用的选择提供参考。

干眼的发病因素复杂多样。除了本研究涉及的局部药物之外，患者的年龄、性别、生活环境、局部炎症及手术史等多种因素都可能对干眼的症状和检查参数造成较大影响。因此，本研究选择的观察对象双眼具有一致的局部药物使用史，排除了局部炎症及手术史，并且以维持原有局部药物治疗方案的对侧眼作为对照，以此减少患者个体和环境差异对观察结果的影响。但是因为研究方法所限，回顾收集的临床病例均以干眼症状较明显的一眼作为改变药物治疗方案眼。在部分项目的比较中，因研究组在换药前结果与对照组差异显著，未进行组间比较研究。

OSDI问卷调查评分结果显示，患者在换用新型防腐剂的局部药物后，更换药物眼的干眼症状有一定程度改善。虽然症状改善比例并不令人满意，可能原因在于局部药物成分本身对眼表的影响及观察时间不足等，但改良局部药物的防腐剂仍是有意义的努力方向。

更换局部药物后，患者的泪液分泌试验结果无显著改变，提示长期使用局部药物的青光眼患者，出现干眼症状的主要原因并非泪液分泌功能的改变，而更可能是眼表损伤或局部炎症等其他因素。

局部降眼压药物中防腐剂对体外培养的人角膜及结膜上皮细胞的毒性作用已得到研究确认，此外不同种类防腐剂对培养的眼表细胞毒性也存在明显差异[9]。本研究对患者角膜荧光素染色的检查发现，使用BAK防腐剂局部药物的患者在更换Polyquad防腐剂的局部药物后，裂隙灯下可观察到角膜荧光素着染点减少，眼表荧光素染色评分显著下降，证实了防腐剂在临床患者眼表毒性差异的存在。

本研究使用眼表综合分析仪代替传统方法检测泪河高度及泪膜破裂时间。与传统方法相比，眼表综合分析仪具有无创、非接触及自动化检测等优势。其检查结果通过与传统方法检测结果比较具有良好准确性和可重复性[10]。本组患者在替换Polyquad防腐剂的局部药物后，可见泪河高度增加和泪膜破裂时间延长，提示防腐剂对眼表毒性作用降低后，泪膜状态可能发生改善，进而缓解干眼症状。

由于研究条件所限，本研究没有进行盲法和交叉对比研究，因此患者自觉症状受主观影响较大，可能对观察结果造成一定影响。同时本研究观察的患者发生干眼症状时使用的局部药物种类与更换的改良防腐剂局部药物并未要求完全一致，因此观察结果无法排除降眼压药物成分本身的眼表毒性差异造成的影响。符合回顾性分析纳入标准的样本数有限，也会影响结果分析及结论，故需要设计更完善的大样本研究进一步明确。

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(本文编辑 诸静英)

Effects of different preservatives in topical medications on glaucoma patients with dry eye

ZHUYan.

DepartmentofOphthalmology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

ZHU Yan, Email:zhuyan1203@hotmail.com

Objective To investigate the adverse effects of benzalkoniumchloride(BAK)-preserved and polyquad-preserved topical medications on glaucoma patients with dry eye.Methods Clinical records of 29 eyes from 29 patients who suffered from dry eye after long-term topical glaucoma medication therapy were reviewed retrospectively.BAK-preserved topical medication was replaced by polyquad-preserved one for 2 months. The ocular surface disease index (OSDI), Schirmer Ⅰ test, tear meniscus height and tear film break-up time (BUT) were measured at baseline, month 1 and month 2. Results The OSDI score decreased from 24.35±6.14 to 13.90±3.12 at month 2 (P<0.05). The tear meniscus height was (0.18±0.06) mm at baseline and (0.23±0.08) mm at month 2, while the BUT was (5.29±2.09)s and (8.11±3.25)s(P<0.05) respectively. Conclusions Polyquad-preserved topical medication may reduce the ocular surface side effects of glaucoma patients as a replacement for BAK-preserved medication.(Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2016,16:402-405)

Glaucoma; Xerophthalmia; Preservatives

武汉大学人民医院眼科 武汉 430060

朱研(Email：zhuyan1203@hotmail.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2016.06.008

2016-05-05)