急性冠状动脉综合征合并糖尿病患者阿托伐他汀联合苯扎贝特治疗的不良心血管事件分析

郑跃　许岚　谈鹰　程震峰　卢孔杰　张川

急性冠状动脉综合征合并糖尿病患者阿托伐他汀联合苯扎贝特治疗的不良心血管事件分析

郑跃许岚谈鹰程震峰卢孔杰张川

目的评估阿托伐他汀联合苯扎贝特对急性冠状动脉综合征（ACS）合并糖尿病患者近期和远期预后的影响。方法ACS合并糖尿病住院患者480例，均接受阿托伐他汀治疗，其中162例联合苯扎贝特治疗（观察组），318例为对照组。记录出院后30d主要不良心血管事件、再住院率和1年死亡率。结果30d主要不良心血管事件发生率、再住院率和1年死亡率观察组分别为8%、13.0%和3.7%，显著低于对照组的15.7%、22.6%和8.8%（均P＜0.05）。多因素分析显示阿托伐他汀联合苯扎贝特治疗能减少ACS后30d主要不良心血管事件的风险（OR=0.57，95%CI0.35～0.93）。结论阿托伐他汀联合苯扎贝特治疗有助于改善糖尿病患者ACS后的近期及远期预后。

苯扎贝特；急性冠状动脉综合征；糖尿病；主要不良心血管事件

急性冠状动脉综合征（ACS）后发生主要不良心血管事件风险增高，而合并糖尿病患者这种风险显著增加[1-3]。30d主要不良心血管事件被定义为进行综合治疗后30d内心源性死亡、复发心肌梗死、再发心绞痛、支架内血栓形成、缺血性中风以及随访期间紧急血运重建。苯扎贝特被认为是一类可以减少糖尿病患者ACS后发生心血管疾病风险的药物。本研究旨在探讨ACS合并糖尿病患者阿托伐他汀联合苯扎贝特治疗30d内主要不良心血管事件的发生率、30d再住院率和1年死亡率，现报道如下。

1　资料和方法

1.1一般资料选择2010年1月至2014年5月我院ACS合并糖尿病好转出院接受阿托伐他汀治疗者480例，按照治疗方法不同分为两组，观察组出院后接受阿托伐他汀（商品名：立普妥，辉瑞制药有限公司生产，国药准字H20051408）联合苯扎贝特（商品名：释欣，江苏万高药业有限公司生产，国药准字H20070265）治疗162例，对照组单独使用阿托伐他汀治疗318例。入选标准：（1）符合中华医学会心血管分会制定的《ACS和非ST段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南》标准。（2）2型糖尿病诊断符合2009年7月中国糖尿病协会《糖尿病诊断和分类标准》中诊断标准，经胰岛素或者药物治疗已经得到有效控制，糖化血红蛋白＜7.5%。（3）伴有高脂血症，包括高胆固醇血症、高甘油三酯（TG）血症、混合型高脂血症和低高密度脂蛋白（HDL-C）血症者。排除标准：（1）心功能NYHAⅣ级及严重心律失常，心肌病；（2）高血压患者经治疗后血压仍＞180/110mmHg；（3）半年内有脑卒中史；（4）肝、肾、肺功能严重不全者；（5）合并结缔组织病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、急慢性感染、甲状腺功能异常、血液系统疾病、接受器官移植及疾病终末期患者；（6）孕妇、哺乳期妇女；（7）对降脂类药物过敏者；（8）不能按疗程连续服药或中途停药者。所有患者或监护人对本研究知情同意并签署同意书，湖州市中心医院伦理委员会对本研究审核批准。两组除年龄、目前吸烟、高血压、体重、体重指数、总胆固醇（TC）、TG水平以及HDL-C水平等指标比较差异有统计学意义外（均P＜0.05)，余指标差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表1。

1.2方法两组均给予常规治疗：休息、肠溶阿斯匹林和（或）氯吡格雷、降糖药物和（或）胰岛素，酌情应用血管紧张素转换酶抑滞剂或血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类、钙通道阻滞剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂。对照组单用阿托伐他汀钙片20mg，1次/d，睡前服用；观察组在对照组基础上给予苯扎贝特分散片0.2g/次，3次/d，饭后服用。观察两组患者30d主要不良心血管事件、30d再住院情况和1年死亡率。

1.3统计学处理采用SPSS18.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验。两组患者不良事件发生情况比较（包括30d主要不良心血管事件、30d再住院情况和1年死亡率）采用Kaplan-Meier生存曲线及Log-rank检验。应用logistic回归分析确定出院患者30d主要不良心血管事件发生的危险因素。

2　结果

2.1两组患者治疗情况比较见表2。

表1两组患者一般资料的比较［例（%）］

表2两组患者治疗情况比较［例（%）］

由表2可见，两组患者出院服药情况比较差异无统计学意义（P＞0.05）；冠状动脉搭桥、经皮冠状动脉干预、造影等方面比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2两组患者不良事件发生情况比较见表3、图1。

由表3、图1可见，两组30d内发生主要不良心血管事件的风险、再住院率、1年死亡率差异均有统计学意义（均P＜0.05），观察组30d内发生主要不良心血管事件的风险较对照组低，再住院率、1年死亡率也较低（均P＜0.05）。观察组1年生存率更高（P＜0.05）。

表3两组患者不良事件发生情况比较［例（%）］

图1随访1年两组生存率Kaplan-Meier曲线比较。

2.3患者30d主要不良心血管事件的危险因素分析见表4。

表4患者30d主要不良心血管事件的危险因素分析

由表4可见，阿托伐他汀联合苯扎贝特治疗是独立的预测因子，能减少ACS后30d主要不良心血管事件住院的风险（OR=0.57，95%CI 0.35～0.93），对应的相对风险降低44%。女性和年龄小于65岁是30d主要不良心血管事件的独立危险因素。

3　讨论

目前，他汀类药物的使用是冠状动脉疾病防治的基础，特别是对于ACS患者。然而，尽管他汀类药物在ACS的处置中几乎普遍使用，但是心血管风险依然存在，尤其对于糖尿病患者。糖尿病是复发性缺血事件和ACS后死亡的最强的独立预测因素之一[2]。我们的研究提示ACS合并糖尿病患者阿托伐他汀联合苯扎贝特治疗较单用阿托伐他汀治疗30d内发生主要不良心血管事件的风险较低，再住院率、1年死亡率也较低。

分析苯扎贝特的作用机制可能为：（1）他汀类药物主要通过竞争性抑制体内胆固醇合早期的限速酶——羟甲基戊二酸酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，使胆固醇、LDL-C合成受阻，可明显降低TC及LDL-C水平。苯扎贝特为过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）激动剂，调节参与脂质代谢的蛋白质及酶类的表达及活性，有利于去除血中富含TG的脂蛋白[乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL-C）]，主要降低血浆TG和提高HDL-C水平[4]。因此，他汀与贝特类药物联合应用有可能产生协同调脂作用。（2）苯扎贝特具有抗炎、降低纤维蛋白原、改善血管内皮功能、改善胰岛素敏感性等调脂以外的抗动脉粥样硬化作用[5]。（3）苯扎贝特被视为PPARα/γ双重激动剂，具有改善胰岛素抵抗，促进糖代谢作用[6]。Jeanpierre等[7]发现苯扎贝特通过激活PPAR-γ，增强胰岛素的敏感性，延缓胰岛素抵抗。（4）苯扎贝特通过激活PPAR-α，促进内皮细胞增长，刺激一氧化氮合酶生成，增强NO的生物活性，拮抗血管壁的氧化应激，从而改善血管的内皮功能[7]。

他汀和贝特类药物都可能引起转氨酶升高和肌病等不良反应，因此，这两类药物联合应用的安全性问题不容忽视。ACCORD试验中辛伐他汀与非诺贝特合用未见严重不良反应。在ACS患者中采用阿托伐他汀联合苯扎贝特的治疗方案，未发现明显不良反应，提示两药联合应用安全性较好。由于目前他汀联合苯扎贝特的大规模随机临床试验还较少，因此他汀联合苯扎贝特长期治疗的安全性还需要累积更多的临床证据。本研究的不足之处在于其并不是完全随机对照试验，不能排除可能影响临床观察结果的其他因素，仍需要大规模的前瞻性临床试验进一步证实。本研究的数据与以往的研究一致，苯扎贝特对典型糖尿病和代谢综合征的患者可产生有利影响[8]。

[1]Mazurek M,Kowalczyk J,Lenarczyk,et al.The prognostic value of different glucose abnormalities in patients with acute myocardial infarction treated invasively[J].CardiovascDiabetol,2012,11∶78.

[2]Keller PF,Carballo D,RoffiM.Diabetesmellitusand acute coronary syndrome[J].MinervaMed,2010,101∶81-104.

[3]Sanon S,Patel R,Eshelbrenner C,et al.Additive impactof diabetes mellitus on patientswithmetabolic syndrome and acute ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention[J].Am JCardiol,2012,110（suppl）∶13B-23B.

[4]龚海荣,李向平,梁思宇.贝特类调脂药物研究进展[J].中南药学, 2011,9（7）∶539-542．

[5]Van Bilsen M,Nieuwenhoven F A.PPARs as therapeutic targets in cardiovascular disease[J].ExpertOpin ther targets,2010,14（10）∶1029-1045．

[6]马丽娜.PPARs激动剂延缓动脉粥样硬化的研究进展[J].中国实用内科杂志,2010,30（7）∶648-649．

[7]Jeanpierre E,Le Tourneau T,Zawadzki C,et al.Beneficial effects of fenofibrate on plaque thrombogenicity and plaque stability in atherosclerotic rabbits[J].CardiovasePathol,2009,18（3）∶140-147．

[8]Tenenbaum A,Fisman E Z.Fibrates are an essential part ofmodern anti-dyslipidemic arsenal:spotlight on atherogenic dyslipidemia and residual risk reduction[J].Cardiovasc Diabetol,2012,11∶125.

（本文编辑：马雯娜）

The effects of combination therapy with atorvastatin and bezafibrate on outcomes of patients with diabetes mellitus and acute coronary syndrome

ZHENG Yue,XU Lan,TAN Ying,et al.Department of Emergency,Huzhou Central Hospital,Huzhou 313000,China
Corresponding author:ZHENG Yue,E-mail:feifeiyue.cool@163.com

Objective To evaluate the im pactof combined therapy with bezafib rate and atorvastatin on short-and long-term outcomes of patients with both acute coronary synd romes(ACS)and d iabetes mellitus(DM).Methods 480 patients with ACS and DM were enrolled.O f them,162 cases were treated with atorvastatin and bezafib rate(observation group)and 318 cases were treated with atorvastatin(control g roup).30-day major adverse card iovascular events (MACEs),30-day re-hosp italization rate and 1-yearmortality were recorded.Results The 30-day MACEs,30-day rehosp italization rate and 1-year mortality were 8%,13.0%and 3.7%,respectively,in observation g roup,significantly lower than 15.7%,22.6%and 8.8%in controlg roup(all P＜0.05).Multivariate analysis showed that combined therapy with atorvastatin and bezafib rate reduced the risk of 30-day MACEs after ACS(OR=0.57,95%CI 0.35～0.93).Conclusion Combination therapy with atorvastatin and bezafibrate may contribute to im p rove short-and long-term outcomes of DM patients after ACS.

Bezafib rate；Acute coronary synd rome；Diabetes mellitus；Major adverse card iovascular event

313000浙江省湖州中心医院急诊科

郑跃，E-mail：feifeiyue.cool@163.com

（2015-12-01）