EULAR对患有系统性红斑狼疮伴或不伴抗磷脂综合征女性患者在计划生育、辅助生殖、妊娠及绝经期管理等方面的建议

季兰岚，张卓莉

(北京大学第一医院风湿免疫科， 北京 100034)

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)及抗磷脂综合征(anti-phospholipid syndrome，APS)的发病人群大多为育龄期女性，生育问题关系到患者的疾病稳定性、家庭及社会关系、心理健康等多方面因素。如何平衡好疾病与生育的关系已成为医师、患者及社会所共同关注的问题。EULAR在2017年推出了对于患有SLE伴或不伴APS女性患者在计划生育以及女性健康等方面管理的推荐(以下简称《推荐》)，文章发表在AnnalsoftheRheumaticDiseases(AnnRheumDis, 2017, 76: 476- 485.)，这是目前首个针对SLE/APS女性患者生育健康问题的相关指南。《推荐》涵盖的内容较为全面，包括如何计划生育、妊娠对疾病的影响、胎儿的安全性以及近年来应用越来越多的辅助生殖用药方案，最后还包括绝经期管理及肿瘤的筛查。

孕前咨询及风险分层

(1)SLE患者妊娠不良结局(母体和胎儿)的主要危险因素包括狼疮疾病活动/复发(1/A)，尤其是活动性的狼疮肾炎(1/A)、既往患有狼疮肾炎(2/B)、并发抗磷脂抗体(anti-phospholipid antibody，aPL)阳性或并发APS(1/A)：妊娠期间的基本措施包括控制血压(2/B)、使用安全的药物控制疾病稳定(尤其是羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)(2/B)、使用最低剂量的糖皮质激素(2/B)。

对于激素的剂量是指维持SLE疾病稳定所需的最小剂量，具体剂量《推荐》并未明确指出，但相关研究表明强的松≥20 mg/d以及等量激素维持治疗妊娠时，发生早产的风险增加(OR值3.5)。

(2)APS患者(原发性APS或SLE继发APS)妊娠不良结局的主要危险因素包括高风险的aPL(狼疮抗凝物阳性、多种aPL阳性以及抗心磷脂抗体/抗β2GP1抗体中-高滴度阳性)(1/A)、并发SLE(2/B)、既往有血栓病史(2/B)以及既往的不良产史(2/B)：妊娠期间控制血压(3/C)及抗血小板和(或)抗凝药物(证据等级详见“妊娠期的辅助治疗”部分)的使用非常重要。

避孕措施

(1)应向SLE患者建议使用有效的避孕措施(口服避孕药、皮下埋植避孕及宫内避孕器)。避孕方式应根据患者的疾病活动度及血栓风险(尤其是aPL情况)进行选择。宫内避孕器适用于所有无妇科禁忌的SLE/APS患者(1/A)：《推荐》中的适用于所有SLE/APS患者的宫内避孕器(intrauterine device，IUD)指的是带铜IUD，而使用含有激素(左炔诺孕酮)的IUD 时应权衡患者的血栓风险。

(2)对于疾病稳定并且aPL阴性的SLE患者，可以选择复合口服避孕药(1/A)。磷脂抗体阳性的患者，无论有无明确APS，应用激素类避孕药时(只能选择单一孕激素成分)必须充分权衡其血栓风险(2/B)。

导致生育能力下降的危险因素

应向有妊娠计划的SLE患者告知随着年龄的增长以及烷化剂的应用(1/A)，生育能力会随之下降。在使用烷化剂前应充分权衡其可能造成的卵巢功能障碍。

生育能力的保护

所有绝经前的女性SLE患者在应用烷化剂前均应考虑进行卵巢功能的保护，尤其是应用促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)类似物(2/B)。

GnRH类似物可竞争性结合GnRH受体，从而抑制垂体促性腺激素的释放，减少卵巢分泌雌激素。GnRH类似物可抑制原始卵泡的发育、减少卵巢的血流灌注，从而起到保护卵巢功能的作用，目前已广泛应用于化疗患者的卵巢保护。使用GnRH类似物应在起始烷化剂治疗之前或同时应用。

辅助生殖技术

(1)疾病稳定的SLE患者可以通过辅助生殖受孕，包括促排卵治疗和体外受精等(3/C)。

③趾板变形缝（“E”形缝）。 为了降低温度和干缩应力，提高对地基变形的适应能力，以减少裂缝，于地形地质条件变化处、趾板转折处和内趾板连接处设置永久变形缝，变形缝位置与面板接缝错开，缝内设一道铜片止水，并与周边缝止水构成封闭结构，接缝两侧用钢筋断开。

(2)并发aPL阳性或确诊APS的患者在进行辅助生殖过程中应予抗凝(抗凝剂量与妊娠期推荐剂量一致)和/或抗血小板治疗(3/D)：因为取卵属于有创操作，所以应在取卵前3 d停用阿司匹林，前12 h停用低分子肝素，确认无出血并发症后当天再次起始低分子肝素，取卵次日再次起始阿司匹林。如果aPL阳性的患者在促排卵阶段未接受抗栓治疗，应在胚胎移植当天起始阿司匹林治疗，通常会联合低分子肝素。

在SLE患者妊娠期间预测疾病稳定性的指标

对于妊娠的SLE患者，应注意监测疾病活动度(1/A)-包括肾脏相关指标(2/B)和血清学标志物(血清补体水平和抗dsDNA滴度)，警惕疾病复发及妊娠不良结局。

妊娠监测

(1)患有SLE和(或)APS的妊娠妇女应额外增加监测胎儿多普勒超声，尤其在孕晚期，以筛查胎盘功能不全和小于胎龄儿(3/D)。

(2)推荐监测胎儿多普勒超声的时间分别在早孕期(11～14周)、中孕期(22～24周)，孕后期应每月监测1次。监测的内容包括脐动脉、子宫动脉、静脉导管和大脑中动脉，以筛查早期(孕34周前)宫内生长发育受限(intrauterine growth restriction，IUGR)。孕34周后的晚期IUGR可能会出现腹围生长速度减慢和(或)脑-胎盘血流比降低等表现，不能只监测脐动脉。

(3)当怀疑胎儿心律失常或心肌炎时，建议进行胎儿心脏超声的检查，尤其当母亲抗Ro/SSA和/或抗La/SSB阳性(2/C)：对于抗Ro/SSA和/或抗La/SSB阳性的患者，如果既往无先天性心脏传导阻滞(Congenital heart block，CHB)胎儿的妊娠史，胎儿出现CHB的发生率较低(0.7%～2.0%)。而一旦既往有胎儿患有CHB，再发风险即增加至16%，应在孕16周后密切监测胎儿心脏超声(有文献推荐频率为16～26周内每周1次或每周2次，26周后适当延长间隔)。但遗憾的是，目前为止尚无有效的治疗方案预防或治疗完全性CHB。

在SLE患者妊娠期间预防及治疗复发的药物

(1)HCQ(1/B)、口服激素、硫唑嘌呤、环孢素和他克莫司(均为3/C)可以妊娠期间使用，用于预防和治疗SLE复发。

(2)中-重度的复发可以采用激素冲击、静脉用丙种球蛋白和血浆置换(均为3/C)。

(3)吗替麦考酚酯、环磷酰胺、来氟米特和甲氨蝶呤应避免在妊娠期间应用。

妊娠期辅助治疗

(1)建议SLE患者在孕期及整个孕期均使用HCQ(2/B)。

(2)有先兆子痫危险因素的SLE患者(尤其是有狼疮肾炎及磷脂抗体阳性的患者)应接受小剂量阿司匹林的治疗(2/C)。对于SLE继发APS或原发性APS的患者，建议使用小剂量阿司匹林联合肝素治疗，以减少不良妊娠结局的风险(1/A)：在预防先兆子痫时，应在孕16周之前起始阿司匹林治疗。

(3)在妊娠期间对于钙、维生素D和叶酸的补充要求应参考普通人群(-/D)。确认妊娠后可考虑检测血清维生素D水平(-/D)。

绝经期及激素补充治疗

对于疾病稳定且aPL阴性的SLE患者，如果绝经期血管舒缩症状严重，可以采用激素补充治疗(1/A)。如果患者aPL阳性，补充雌激素时应权衡患者发生血栓及心血管疾病的风险(-/D)。

对于激素补充治疗的疗程未明确规定，但应越短越好。

筛查肿瘤

对SLE和/或APS的女性患者进行肿瘤筛查的频率及要求与普通人群类似(-/D)。SLE患者，尤其应用免疫抑制剂的患者发生宫颈癌前病变的风险升高，应予以提高警惕并进行监测(2/B)。

人乳头瘤病毒疫苗的接种

疾病稳定的SLE和(或)APS患者可以考虑接种人乳头瘤病毒疫苗(3/D)。

但应注意具有高风险aPL的患者，曾有接种疫苗后发生静脉血栓事件的报道。