CD44+/MyD88+卵巢癌转移、耐药及预后的研究进展

张宏涛， 朱熠 综述， 张国楠， 黄建鸣 审校

646000四川 泸州，西南医科大学附属医院 肿瘤科(张宏涛)； 610041成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 超声中心(朱熠)，妇科肿瘤中心(张国楠)，研究所(黄建鸣)

•综述•

CD44+/MyD88+卵巢癌转移、耐药及预后的研究进展

张宏涛， 朱熠 综述， 张国楠△， 黄建鸣 审校

646000四川 泸州，西南医科大学附属医院 肿瘤科(张宏涛)； 610041成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 超声中心(朱熠)，妇科肿瘤中心(张国楠)，研究所(黄建鸣)

卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一,其死亡率居妇科恶性肿瘤首位，利用卵巢癌细胞表面标志分子的特异性，使化疗药物选择性地与卵巢癌细胞结合，可有效地消除肿瘤复发和抑制肿瘤耐药。寻找卵巢癌转移相关分子标记物并对其进行靶向治疗已成为研究热点，目前研究发现MyD88与CD44在卵巢癌中均有表达，并且在卵巢癌的发生发展和侵袭转移、耐药过程中起重要作用,本文着重对CD44+/MyD88+卵巢癌细胞的转移、化疗耐药及预后的研究进展进行综述。

卵巢癌； CD44； MyD88； 耐药

卵巢癌死亡率位于妇科恶性肿瘤的首位，其预后差与卵巢癌化疗耐药及高复发率有关，卵巢癌的治疗手段主要为肿瘤细胞减灭术加术后紫杉醇/铂类药物联合化疗，但卵巢癌对紫杉醇联合化疗会产生耐药性，这可能是导致卵巢癌化疗失败的主要原因之一。目前研究发现上皮性卵巢癌髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)与白细胞分化抗原44(cluster of differentiation 44,CD44)在卵巢癌中均有表达[1-2]， 并且发现MyD88+表达与卵巢癌对紫杉醇抵抗有关[3-4]，CD44+表达与卵巢癌细胞对紫杉醇和卡铂抵抗有关[5-6]。本文主要综述近年来有关CD44及MyD88与卵巢癌转移、化疗耐药及预后关系的研究进展。

1 CD44分子及MyD88分子概述

1.1 CD44分子概述

CD44分子是一种广泛表达于细胞膜的跨膜蛋白多糖分子，在人体多种组织中均有表达，如中枢神经系统、肺、肝、胰腺、卵巢等[7-8]。CD44在上皮性卵巢癌中高表达，并且与卵巢癌的转移、耐药及预后相关。CD44 基因有20个高度保守的外显子，位于人的第11号染色体上[9]，根据其外显子的表达方式不同可分为两种类型：CD44标准型(CD44s)和CD44 变异型(CD44v)，CD44s仅含组成型外显子，CD44v则含有变异型拼接外显子插入。CD44是细胞与细胞、细胞与黏附细胞外基质相互识别和作用的分子基础，CD44在细胞和细胞、细胞和基质之间的传递信号是依靠CD44与透明质酸黏附并沿其爬行来完成的。细胞外基质的主要成分为透明质酸，透明质酸在卵巢癌等恶性肿瘤细胞基质和细胞外基质聚集，有利于其与CD44结合完成信号传导的功能[10-11]。

1.2 MyD88分子概述

MyD88最初发现于髓样细胞的分化中, 由 296个氨基酸残基组成，属于Toll/白介素 1受体(Toll/Interleukin-1 receptor，Toll/IL-1R)家族和死亡结构域(death domain)家族成员,相对分子质量为3.5×104,本质是一种胞质可溶性蛋白,结构上有3个功能区域：N端的死亡区(death domain,DD),中间区域及C端的Toll区[12-13]。MyD88是Toll受体(Toll-like receptor,TLR)信号通路中的一个关键接头分子，TLR是一种模式识别受体，可介导天然免疫系统，髓样分化因子(MyD88)是TLR通路向下游传导的关键靶分子，MyD88同时也是核因子-kB(nuclear factor-kB，NF-κB)激活途径中一个关键的接头分子。转录因子NF-κB被激活后即从细胞质进入细胞核，启动相关基因的转录，研究表明MyD88活化后诱导多种细胞因子的表达，参与炎症反应、肿瘤进展及化疗耐药[14-15]。

2 CD44与MyD88在卵巢癌转移中的作用

2.1 CD44与卵巢癌转移

研究发现变异型白细胞分化抗原-6(CD44 variant domain 6,CD44v6)在卵巢上皮性癌中的表达高于良性上皮性卵巢肿瘤及正常卵巢组织，通过转染CD44v6表达质粒可促进人卵巢癌细胞株SKOV3的细胞迁移能力，而加入anti-CD44v6中和抗体后，可消除其对人SKOV3细胞迁移的促进作用[16]，说明CD44v6表达与卵巢癌迁移能力密切相关。CD44v可通过与骨桥蛋白(OPN)结合，激活OPN介导的信号传导通路，介导肿瘤的侵袭和转移；OPN与肿瘤细胞自身表面的整合素结合，导致细胞移动性增强、蛋白溶解酶分泌增加，从而引起细胞外基质降解以及肿瘤的转移[17]。所以CD44+卵巢癌表现出更强的侵袭性，转移能力更强。卵巢癌细胞从原发灶脱落、黏附，造成腹膜、网膜、肠浆膜面的广泛转移，这与CD44分子的黏附性呈现双重作用有关：癌细胞之间同质型黏附性减弱，使肿瘤细胞容易从原发灶脱离；同时其异质型黏附作用增强，使肿瘤细胞凭借黏附作用容易发生移动和转移。同时卵巢癌转移与卵巢癌发生上皮间质转换(epithelial- mesenchymal transition ，EMT)相关，EMT的激活往往发生在肿瘤的浸润转移过程中，EMT在许多慢性疾病的发病过程及肿瘤发展过程起重要作用，EMT过程中上皮细胞经历短暂结构改变，其细胞表型发生改变，同时上皮细胞间的黏附结构、极性和细胞骨架都被改变，从而，上皮细胞的变形、迁移和运动能力增加，抗凋亡能力增强[18-19]，Brown等[20]研究发现在EMT过程中CD44分子的选择性剪接在上皮性肿瘤的侵袭和转移过程中起重要作用,CD44总体水平并无明显改变，但 CD44v与CD44s比例发生改变，上皮特异性剪接调节蛋白1(ESRP1)可调节CD44亚型的表达，在EMT过程中下调CD44v的表达，上调CD44s的表达，CD44s可激活Akt信号通路( PI3K/Akt Signaling Pathway t，PI3K/Akt)上调抗凋亡分子的表达，引起抗凋亡能力的增强，从而增强肿瘤的侵袭转移能力。

2.2 MyD88 与卵巢癌转移

Zhu等[4]研究显示，MyD88阳性组发生淋巴结转移及肺转移(分别为31.2%、50%)明显高于MyD88阴性组(分别为10.5%、10.5%)，差异有统计学意义(P=0.0001、P=0.0029)。经单因素分析，淋巴结转移、肝肺转移是影响卵巢无进展生存期(disease free survival，DFS)和总生存期(overall survival ，OS)的重要因素；淋巴结转移组的上皮性卵巢癌MyD88高表达比例显著高于无转移组，这说明MyD88与肿瘤的侵袭、转移密切相关。另有研究发现感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA)的肺癌细胞TLR4/MyD88表达上调，并且其癌细胞转移能力增强，而沉默TLR4/MyD88基因后由MRSA引起的癌细胞转移能力增强的现象明显下降[21]，这也间接说明TLR4/MyD88信号通路在肿瘤转移过程中起重要作用。TLR4能促进蛋白质之间的相互结合，TLR4信号传导途径激活后招募接头蛋白分子MyD88，启动信号传导通路，通过激活下游级联信号分子，最终激活转录因子NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase ，MAPK)[22]，MAPK信号通路主要参与细胞增殖、分化、转化及凋亡的调节，并与炎症、肿瘤及其他多种疾病密切相关，朱熠等[23]实验中发现,MyD88在卵巢癌组织向外侵袭的边缘部分表达较高，而卵巢癌中间部分则表达较少，另外也发现卵巢癌边缘基质中有间充质样、纺锤状且MyD88阳性细胞，这些细胞的出现均提示卵巢癌细胞可能发生了上皮间质转化,卵巢癌通过EMT增强了侵袭转移能力。

3 CD44+/Myd88+卵巢癌细胞的化疗耐药

3.1 CD44 与卵巢癌化疗耐药

Alvero等[6]研究表明CD44阴性细胞对化疗敏感，而CD44阳性细胞化疗抵抗甚至在化疗作用下出现增殖现象，同时CD44阳性卵巢癌细胞在转移性卵巢癌和腹水中比原发性卵巢中高，通过体外培养的细胞悬浮球对紫杉醇和卡铂表现出更强的耐药性。另有研究发现卵巢癌中CD44 表达水平与Y-盒结合蛋白(Y-box binding protein1，YB-1)正相关(R=0.606，P<0.01)，而YB-1可通过激活肿瘤细胞耐药相关蛋白的表达和激活多种DNA修复蛋白从而协助肿瘤细胞抵抗化疗药物的杀伤作用[24]，所以CD44阳性卵巢癌细胞表现出化疗耐药。研究发现TLR4信号通路在CD44+与CD44-细胞的表达率不同，并且功能性通路只存在于CD44阳性细胞[6,25]，TLR4广泛表达于正常卵巢组织、卵巢良性肿瘤及卵巢癌，TLR4配体识别CD44+卵巢癌细胞表面的TLR4/MyD88通路激活转录因子NF-κB产生炎症微环境从而促进肿瘤细胞增殖导致化疗耐药[26]，Alvero 等[6]发现在原发性卵巢癌、转移性卵巢癌及腹水中均能找到CD44+卵巢癌细胞，然而CD44+卵巢癌细胞在转移性卵巢癌和卵巢癌腹水中比原发性卵巢中高，从人卵巢癌患者腹水和卵巢癌细胞株中分离出CD44+卵巢癌细胞，在体外实验培养可形成能自我更新的细胞悬浮球，并且通过皮下注射CD44+卵巢癌细胞能在裸鼠体内形成新的肿瘤，说明CD44+卵巢癌细胞具有一定的干细胞特性，Abubaker 等[27]发现化疗后卵巢癌细胞较未处理卵巢癌细胞高表达CD44，这可能与化疗将肿瘤实体减灭，然而由肿瘤干细胞组成的核心并未被消除，继而引起肿瘤复发[6,28]。另外一项研究表明CD44 阳性的卵巢癌细胞呈团簇状分布，周围环绕CD44 阴性的卵巢癌细胞，在高级别浆液性癌中这种团簇状分布的现象更为突出[29]，CD44阳性卵巢癌细胞这种团簇状分布提示卵巢癌的持续生存、自我更新及向外迁移可能与卵巢癌细胞周围特殊的微环境有关，同时这种团簇状分布有利于化疗药物杀伤CD44阴性卵巢癌细胞，而CD44阳性卵巢癌细胞因处于核心从而表现出耐药性。

3.2 MyD88 与卵巢癌化疗耐药

MyD88 过度表达的上皮性卵巢癌的无病生存期和总生存期短[4]，研究显示上皮性卵巢癌MyD88表达与卵巢癌对紫杉醇抵抗有关[3,30-31]，MyD88 的阳性表达能预测紫杉醇联合化疗的疗效不佳[32]。在免疫反应中TLR4可通过MyD88依赖通路和非MyD88依赖通路进行信号传导，激活TLR4/MyD88通路，可引起肿瘤细胞增殖，研究发现敲除或沉默MyD88阳性表达卵巢癌细胞中的TLR4基因可消除由TLR4/MyD88通路导致的卵巢癌多药耐药(multiple drug resistance，MDR)，并增强紫杉醇的化学杀伤作用从而抑制肿瘤形成[33]。紫杉醇抗肿瘤效应主要表现在促进微管蛋白聚合，抑制其解聚，维持微管蛋白稳定性和抑制细胞有丝分裂，紫杉醇启动TLR4/MyD88信号通路后，可进一步激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路(PI3K/Akt signaling pathway，PI3K/Akt)，最终激活TLR4/MyD88信号通路的终点信号分子核因子-kB(nuclear factor- kB，NF- kB),引起多种细胞因子的释放或通过促进卵巢癌细胞表达抗凋亡蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP)引起卵巢癌细胞增殖和抗凋亡作用[34-35]，紫杉醇可通过激活TLR/MyD88通路诱导上皮性卵巢癌细胞上调IL-6的表达[36]，IL-6可通过上调多药耐药相关基因以及细胞抑制相关蛋白的表达，并激活PI3K/Akt通路，最后引起卵巢癌细胞增殖以及紫杉醇的化疗耐药[32,37-38]，王苗苗等[39]研究发现白术内酯I作为一种有效的TLR4的拮抗性配体，能够将结合于TLR4的脂多糖或紫杉醇置换下来，从而拮抗TLR-4介导的紫杉醇或脂多糖诱导MyD88阳性卵巢细胞IL-6及血管内皮生长因子(VEGF)的产生，或者PI3K/Akt信号通路，达到增加紫杉醇对MyD88阳性卵巢癌细胞的抗肿瘤作用，为改善紫杉醇治疗MyD88+卵巢癌效果提供了一种新的思路和方法。

3.3 CD44+/MyD88+卵巢癌干细胞的研究进展

最新研究发现CD44+/MyD88+卵巢癌干细胞对化疗耐药，但是却比分化后的卵巢癌细胞增殖慢[6]。卵巢癌干细胞相比正常卵巢细胞在氧气充足的情况下会摄取更多的葡萄糖，产生更多的乳酸[40]，CD44+/MyD88+卵巢癌干细胞拥有更多的线粒体，但并没有因此而产生更多的ATP。CD44+/MyD88+卵巢癌干细胞获取能量的来源主要依靠葡萄糖的糖酵解途径，而不是葡萄糖的氧化磷酸化途径，用线粒体解偶联剂二硝基酚处理CD44+/MyD88+卵巢癌干细胞，发现并不影响其ATP的产生，说明氧化磷酸化在CD44+/MyD88+卵巢癌干细胞ATP的产生过程中不是必需的，并且CD44+/MyD88+卵巢癌干细胞通过氧化磷酸化产生葡萄糖受到多个水平的抑制，如丙酮酸脱氢酶、线粒体解偶联蛋白-2、电子传递链等，所以在葡萄糖受限的情况下CD44+/MyD88+卵巢癌干细胞不能轻易通过氧化磷酸化获取能量，最终容易导致细胞死亡。在建立的复发型卵巢癌小鼠实验中发现，加入糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖后，因其阻断了卵巢癌干细胞赖以生存的糖酵解途径，最终减缓了肿瘤的侵袭和复发，并且减小肿瘤的大小，表明了在传统化疗基础上加入糖酵解抑制剂可以通过诱导卵巢癌干细胞的凋亡从而阻止肿瘤的复发和最终提高患者的生存[41]。B细胞淋巴瘤2基因蛋白家族(BCL-2)通过控制线粒体-核糖体凋亡通路来调节细胞的命运[42-43]，根据功能和结构可将BCL-2基因蛋白家族分为两类，一类为抗凋亡蛋白如：Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、mcl-1，另一类是促凋亡蛋白如Bak、Bax、Bid[44]，CD44+/MyD88+卵巢癌干细胞相比CD44-/MyD88-卵巢癌细胞高表达Bak和Bax蛋白，并且优先表达Bcl-xl。另有研究发现脂肪含量丰富的器官，如大网膜、肠系膜等是卵巢癌转移的高发部位，脂肪细胞及其高分泌的脂肪因子具有亲肿瘤作用，脂肪细胞微环境可以上调Bcl-xl的表达最终增强卵巢癌的耐药，通过实验证明富含IL-6和脂肪细胞的培养基可上调卵巢癌干细胞细胞Bcl-xl的表达，而敲除Bcl-xl则诱导耐药的卵巢癌干细胞凋亡[45]。

4 CD44+/MyD88+卵巢癌患者的预后

4.1 CD44+卵巢癌患者的预后

一项关于晚期浆液性上皮性卵巢癌的前瞻性研究发现，CD44+卵巢癌患者无进展生存期(DFS)(P≤0.001)和总生存期(OS)(P≤0.001)明显低于阴性组[46]。一项对2 267名卵巢癌患者的荟萃分析表明，高表达CD44s与卵巢癌化疗耐药(OR 5.94，95%CI1.91～18.47)和较短的无病生存期(DFS)有关[47]，CD44阳性表达与卵巢癌患者预后密切相关，利用卵巢癌CD44高表达进行靶向治疗有望改善卵巢癌患者的临床预后。Li等[48]以CD44为靶点将铂类以微粒形式载入肿瘤细胞来治疗腹膜转移肿瘤，发现CD44阳性细胞较CD44阴性细胞摄取组合微粒的能力更高，与单独使用顺铂相比，CD44阳性细胞内顺铂的清除率下降了7倍，摄取率提高了2～3倍，而CD44阴性细胞无此特性，因而治疗取得了良好效果。由于CD44分子是一种酸性糖蛋白，与透明质酸有高度的亲和力，利用CD44与透明质酸的高亲和力，可以将透明质酸或其类似物与化疗药物结合，将化疗药物靶向载入肿瘤细胞，以透明质酸为靶向分子制作药物靶向CD44能够有效提高药物在肿瘤部位的聚集，增加药物的生物利用度，达到靶向治疗肿瘤的效果[49]。还有研究利用透明质酸低聚糖可降低透明质酸与CD44的结合，减少药物转运蛋白的活性，抑制腹腔肿瘤的形成，成为治疗卵巢癌的又一合理途径[50]。

4.2 MyD88+卵巢癌患者的预后

朱熠等[23]研究发现MyD88 在不同卵巢组织中的表达有差异，上皮性卵巢癌MyD88的阳性表达率为77.1 %，良性囊肿 33.3%，正常卵巢组织无 MyD88 的表达。在上皮性卵巢癌患者当中，MyD88低表达者中位无进展生产期(DFS)和中位总生存期(OS)分别为20.7、36.5个月，相比高表达者(中位DFS和中位OS分别为12.0、22.9个月)明显延长，两者差异有统计学意义(DFS,log-rankP=0.0459；OS,log-rankP=0.0395)，研究同时发现MyD88阳性细胞在不同TLR-4表达的卵巢癌细胞检出率评分也不相同，相比较TLR-4低表达的卵巢上皮性癌组织，在TLR-4高表达的细胞中MyD88表达水平更高，MyD88 高表达的上皮性卵巢癌的预后更差，MyD88 的表达是上皮性卵巢癌无病生存期和总生存期的独立预后因素，统计发现相比MyD88阴性患者而言，MyD88阳性患者更为年轻。TLR4/MyD88信号通路影响着卵巢癌患者的预后，阻断这一通路可增强紫杉醇的杀伤作用从而改善患者预后[33]，检测卵巢癌CD44及MyD88的表达可能对卵巢癌治疗和预后评估有指导作用，若能根据MyD88表达情况选择性使用紫杉醇治疗，不但可以提高治疗卵巢癌的药物杀伤作用，而且减少了紫杉醇联合化疗所产生的副作用。紫杉醇在治疗部分MyD88阳性卵巢癌患者时不仅没有达到杀伤肿瘤细胞的目的，反而诱发了肿瘤化疗耐药及肿瘤细胞增殖，如果能提前避免这种化疗耐药对我们的治疗更具有临床意义。希望通过对MyD88及CD44的进一步研究以及对卵巢癌紫杉醇抵抗的进一步认识，可以提高我们对卵巢癌治疗方法的创新和治疗效果，从而改善患者的预后。

5 展 望

综上所述，卵巢癌是妇科最致命的恶性肿瘤之一，CD44+及MyD88+卵巢癌细胞均表现较强的侵袭、转移能力，且其耐药性增强；CD44+/MyD88+卵巢癌细胞表现出一定的干细胞特性，以CD44和MyD88为靶点进行治疗可能成为提高化疗效果的新策略。由于MyD88阳性患者的化疗耐药甚至在化疗药物作用下产生肿瘤细胞增殖现象，所以有人建议按照MyD88是否表达将卵巢癌分为两型，分别为：I型卵巢癌(MyD88表达阳性)，II型卵巢癌(MyD88表达阴性)，这样可以根据MyD88的表达情况选择性使用紫杉醇化疗[38]。综上所述，MyD88及CD44分子均在卵巢癌细胞表达，并与卵巢癌患者预后相关，我们相信随着对CD44+/MyD88+卵巢癌细胞研究的不断深入，对卵巢癌耐药的进一步认识，可为深入阐明卵巢癌发病机制和探寻治疗方法提供新的方向。

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ResearchProgressinMetastasis,DrugResistanceandPrognosisofCD44+/MyD88+OvarianCancer

Zhang Hongtao1， Zhu Yi2， Zhang Guonan3△， Huang Jianming4

(1.DepartmentofOncology,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,Sichuan,China；2.UltrasoundCenter,SichuanCancerHospital&Intitute,SichuanCancerCenter,SchoolofMedicine,UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina,Chengdu610041,Sichuan,China；3.GynecologicOncologyCenter,SichuanCancerHospital&Intitute,SichuanCancerCenter,SchoolofMedicine,UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina,Chengdu610041,Sichuan,China；4.ResearchInstitute,SichuanCancerHospital&Intitute,SichuanCancerCenter,SchoolofMedicine,UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina,Chengdu610041,Sichuan,China)

Ovarian cancer is one of the three major malignant tumors of gynaecology oncology, and the motality of which comes first among gynecologic malignant tumors. Chemotherapy drugs selectively combined with ovarian cancer cells based on specificity of molecules marker on the surface of cancer cells can effectively eliminate the recurrence and drug resistance of cancer. Targeted therapy has become a focus of studying. Researches show that MyD88 and CD44 are expressed in ovarian cancer and play an important role in the development,invasion, metastasis,and drug-resistance of ovarian cancer.The major emphasis of this article is to review the latest researches on the metastasis,drug-resistance and prognosis related with the CD44+/MyD88+ovarian cancer.

Ovarian cancer; CD44; MyD88; Drug-resistance

2016- 11- 14 [

] 2017- 04- 10

△张国楠， E-mail:zhanggn@hotmail.com

R737.31;R730.231;R730.53

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.04.014

Zhang HT,Zhu Y, Zhang GN, et al.Research progress in metastasis, drug resistance and prognosis of CD44+/MyD88+ovarian cancer[J].J Cancer Control Treat, 2017,30(4):313-318.[张宏涛，朱熠，张国楠,等.CD44+/MyD88+卵巢癌转移、耐药及预后的研究进展[J].肿瘤预防与治疗，2017,30(4):313-318.]