大黄素在慢性肾脏病中的作用机制

汪天宇，骆阳阳，鲁科达

（1.浙江中医药大学，浙江 杭州310053；2.浙江省中医院，浙江 杭州310006）

·综述·

大黄素在慢性肾脏病中的作用机制

汪天宇1，骆阳阳1，鲁科达2*

（1.浙江中医药大学，浙江 杭州310053；2.浙江省中医院，浙江 杭州310006）

通过实验研究、临床研究和理论研究的文献分析，综述大黄素在慢性肾脏病中的作用机制，提示其有缓解残余肾的高代谢状态、调节机体氮质代谢、抑制系膜细胞异常增殖、抑制肾间质纤维化与肾小管萎缩、改善脂质代谢异常等作用，并发现大黄素存在可逆性肾毒性。因此，在治疗慢性肾脏病时，应根据大黄素的作用机制并结合患者慢性肾病的异常检验指标合理使用，避免其毒性，发挥其对慢性肾脏病的治疗作用。

慢性肾脏病；大黄素；机制；综述

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是指各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍（肾脏损害病时间大于3个月），包括肾小球过滤率（glomerular filtration rate，GFR）正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常及影像学检查异常，或不明原因GFR下降（＜60mL/min·1.73m2）超过3个月。引起慢性肾脏病的疾病包括各种原发的、继发的肾小球肾炎、肾小管损伤和肾血管的病变等。我国18岁以上的成年人群中CKD的患病率为10.8%（10.2%～11.3%），据估算，我国现有CKD患者达1.2亿[1]，其中约2%的患者会进入终末期肾病阶段，需要通过透析或肾移植治疗来维持生命。近年来，学者们对大黄素在CKD中的作用机制进行了实验研究、临床研究和理论研究，综述如下。

1 中医机制

大黄素是大黄、虎杖等中药发挥肾脏保护作用的主要活性成分[2]，主要从大黄的干燥根茎中提取，具有潜在的生物活性，其结构主要为蒽醌类化合物和没食子酸。大黄性寒味苦，归脾、胃、大肠、肝、心包经，具有泻热通肠、逐瘀通经、利湿解毒等功效，符合慢性肾脏病水湿困阻，邪毒不化，损伤肾络的病机。在慢性肾脏病病变过程中，本虚与邪实的一对矛盾始终贯穿在病变过程中，本虚主要是脾肾两虚，脾虚运化失司，水湿内停，肾虚气化不利，浊不得泄；邪实主要是湿浊毒素困阻肾脏，不得外排。湿浊交固不化，本虚邪实不解，日久成瘀，可致痼疾。因此在治疗上，初期可以注重健脾益肾、化湿等法[3]。但随着疾病发展至中后期，需结合活血之药大黄共同治疗，方能缓解肾脏纤维化的进程。《本草正义》谓大黄“直达下焦，深入血分，无坚不摧，荡涤积垢”。大黄有通腑泄浊，破血消瘀之功。对于肾脏虚衰所致之湿浊内蕴、瘀血不行，既可行气利水、涤荡水湿痰浊，又能活血化瘀、祛瘀生新，可谓走而不守。张仲景《伤寒杂病论》之方剂中，大黄是常用药物之一，一些大黄类经方在治疗CKD中取得较好疗效，如：大黄附子汤、大黄甘草汤等[4-5]。

2 西医机制

2.1 缓解残余肾的高代谢状态 动物实验证实，慢性肾脏病肾脏损害中，肾小管高代谢状态是促使健存肾单位细胞过度耗竭、残余肾进行性恶化，以至发展为终末期肾衰的主要原因[6]。肾小管的高代谢可引起残余肾单位内氧自由基生成增多，自由基清除剂（如谷胱甘肽）生成减少，进一步引起脂质过氧化作用增强，进而导致细胞和组织的损伤，使肾单位进一步丧失。应用离体肾灌注技术证明大鼠切除5/6肾后，其残余肾单位氧耗量相当于正常大鼠的三倍，且具有糖代谢升高，菊粉清除率降低等高代谢状态的表现。沈水娟等[7]发现大黄及其提取物可以减轻残存肾单位的高代谢和氧耗，使24小时尿蛋白定量[8]、血脂水平明显降低[9]，血清总蛋白、白蛋白水平明显升高。乔振奎等[10]发现大黄素能减轻肾缺血再灌注损伤，其机制可能与减轻肾脂质过氧化反应以及抑制炎性因子有关。远方等[11]发现大黄及其提取物对CKD的作用机制包括抑制残余肾单位代偿性肥大、系膜细胞和肾小管上皮细胞增生，改善CKD时脂质代谢紊乱，抑制蛋白分解。

2.2 调节机体氮质代谢 根据Giovannetti[12]提出内生氮质代谢产物可以用作蛋白质合成原料的理论，若提供患者每日必需氨基酸量，则患者可利用体内尿素分解产生的氨合成蛋白质，使血中尿素氮水平下降。有报道[12]发现大黄及其提取物能抑制体蛋白特别是肌蛋白的分解，从而阻止血中尿素氮和肌酐含量上升。因此，大黄素一方面能使血中必需氨基酸浓度升高，利用体内氨基酸合成蛋白质，从而使肝、肾组织合成尿素量减少；另一方面大黄素又抑制了体蛋白的分解，从而使血中尿素氮和肌酐的含量降低。此外，还能促进尿素氮、肌酐等代谢废物从肠道排出体外[13]。远方等[11]认为大黄素能调节机体氮质代谢，促进氮质的重新利用，改善血清游离氨基酸谱等机制来减轻肾小球硬化和肾小管间质病变。

2.3 抑制系膜细胞异常增殖 系膜细胞是肾小球毛细血管的支持结构，且具有收缩功能，在维持正常肾脏生理功能和肾脏病变的发生发展中起重要作用。随着肾脏的损坏，系膜细胞增殖，细胞外基质（ECM）在肾小球内的堆积，是肾小球硬化的特征性变化。增殖的系膜细胞所分泌的免疫介质又可加重炎性病变。因此，有效地抑制系膜细胞异常增殖有助于延缓慢性肾衰的进展。实验证实低中高浓度的大黄素均可诱导肾小球系膜细胞凋亡[14-15]，魏群利等[14]发现大黄素呈时间以及药物浓度依赖性使系膜细胞凋亡。刘红[16]认为大黄素可能通过P53而拮抗bcl-2的效应，终止细胞增殖，诱导细胞凋亡。郭啸华等[17]发现TGF-β1刺激可以导致LLC PK1细胞出现细胞肥大，表现为细胞体积、细胞内蛋白量、3H亮氨酸渗入量、胞内胶原Ⅳ和FNmRNA的表达明显增加；大黄素处理后细胞体积及细胞内蛋白量明显降低；同时通过基质金属蛋白酶系统（MMPs）促进ECM降解[18]，明显降低细胞内胶原Ⅳ，FNmRNA表达水平。近年研究表明P38MAPK信号转导通路的激活在一定程度上导致和加速了肾病的进展[19-20]。PPARγ是P38MAPK信号通路中已知的调节因子，它的活化可抑制p38MAPK的活性[21-22]。刘友霞等[23]发现大黄素能明显抑制p38MAPK的过度活化进而改善系膜细胞的收缩功能，同时能升高PPARγmRNA及其蛋白水平。

2.4 抑制肾间质纤维化与肾小管萎缩 慢性肾脏病后期肾间质纤维化与肾小管萎缩与细胞因子密切相关。肾间质成纤维细胞在一些细胞因子或生长因子（如白介素-1、肿瘤坏死因子α、转化生长因子等[24]）的刺激和诱导下可转变为肌成纤维细胞（Myo F），肾小管上皮细胞也可经转分化机制转变为Myo F。也有报道，CKD动物组织内的这些物质可导致肾小球的硬化[25]。孟令娜等[26]以大鼠的成纤维细胞为材料，采用Westernblot法检测大鼠成纤维细胞p38MAPK、α-SMA、Ⅰ型胶原和TGF-β1的表达，结果大黄素（大黄及其提取物）可明显抑制加入TGF-β1刺激因子后，细胞TGF-β1和p38MAPK、α-SMA、Ⅰ型胶原的表达。孙禄等[27]发现大黄素可以通过减少PDGF-B的表达来发挥其延缓肾间质纤维化进程的作用。胡顺金等[28]应用清热解毒泄浊祛瘀的大黄泄浊颗粒，采用保留灌肠的方式治疗非透析慢性肾衰竭患者，通过观察其临床效果证实大黄能显著改善肾功能，并清除组织和血浆内的炎性介质，如降低血中IL-6、TNF-α水平[29]。胡浩等[30]发现大黄素可以抑制HBSS诱导的肾小管上皮细胞LC3Ⅱ蛋白表达和自噬活化，其阻断肾小管损伤机制可能由mTOR信号通路介导。现代药理研究表明，大黄素 （大黄及其提取物）能够通过抑制Casepase、CTGF表达，抑制内皮细胞增殖[31]，拮抗肾小管上皮细胞凋亡，降低核因子-κB及白细胞介素-1分泌[32]，升高肾组织中HGF的表达。大黄酸能通过减少促凋亡分子CHOP、IRE1、JNK[33]的表达来减轻肾脏细胞凋亡反应，以此来保护残余肾单位，延缓肾衰竭进程[34]。

2.5 改善脂质代谢异常 脂质代谢紊乱是慢性肾功能不全的常见表现。非透析患者具有以Ⅳ型高脂血症为特征的脂质代谢异常，通常表现为甘油三酯、极低密度脂蛋白增加，高密度脂蛋白下降，并有高胆固醇血症及高低密度脂蛋白-胆固醇血症，apoA1/apoB比值低于正常等，脂质代谢异常的程度与肾功能、血压及肾衰的病因有关。近年来的研究认为，脂质代谢紊乱是导致慢性肾病进行性恶化的独立危险因素。逄健等[35]发现大黄素口服能够有效纠正脂质代谢的紊乱状况，降低血液中的甘油三酯水平，增强内皮细胞的致密性，减少有害物质的侵入，同时促进胆汁排出，也能够增强胃肠的蠕动效果。实验表明，大黄素主要通过降低胆固醇的外源性吸收从而抑制脂肪在腹腔和肝脏的沉积，达到降低血清胆固醇的目的[36]。

3 肾毒性

雷荣辉等[37]发现大黄素可导致肾细胞胞浆中出现明显的空泡化改变，肾小管透明小滴生成[38]。张腾等[39]发现以2g/kg大黄水给药60天后大鼠肾脏近曲小管上皮细胞肿胀变性，肾小管管腔变窄，但肾小球未见萎缩、纤维化、肥大等异常病理变化。停药30天后大鼠肾脏形态结构未见明显病理改变，可见大黄对肾脏有一定的毒性作用，但这种损害是可逆的且恢复较快。王青秀[40]发现大黄素可能通过MAPK／ERK信号转导通路抑制ERK磷酸化，肾脏脂类成分的改变，致使肾小管上皮细胞线粒体外膜受到损伤，导致肾小管重吸收障碍，从而形成氨基酸尿和葡萄糖尿，这种毒性作用也是可逆的。因此，若是长期、大剂量使用大黄会出现毒性反应，但常规剂量使用大黄是安全。临床上长期使用大黄不要超过0.4g／kg·d，并且要密切监测患者的肝肾功能，对治疗方案做出调整。

4 小结

综上所述，现代技术研究表明在治疗慢性肾脏病中使用大黄素（大黄及其提取物）缓解慢性肾脏病加重的作用机制有缓解残余肾的高代谢状态、调节机体氮质代谢、抑制系膜细胞异常增殖、抑制肾间质纤维化与肾小管萎缩、改善脂质代谢异常等，同时，中医作用机制分析和临床实践表明，其对缓解慢性肾脏病加重有较好的疗效。因此，作者认为治疗慢性肾脏病时，针对原发的或继发的肾小球肾炎、肾小管损伤和肾血管的病变等引起的慢性肾脏病，结合实验室异常检验指标，合理运用大黄素（大黄及其提取物）辅助治疗，可规避其毒性，减缓残余肾细胞和组织的损伤。

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*为通讯作者，E-mail：2386546025@qq.com