炎症和氧化应激在糖尿病肾病中的作用

陈小永 宋军营 王自闯

(河南中医学院第二临床医学院，河南 郑州 450002)

炎症和氧化应激在糖尿病肾病中的作用

陈小永 宋军营1王自闯

(河南中医学院第二临床医学院，河南 郑州 450002)

糖尿病肾病；炎症；氧化应激

糖尿病肾病(DN)是普遍存在的导致终末期肾衰竭的主要原因，与心血管疾病关系密切，这也是糖尿病的致死率增加的原因之一。其主要的病理生理学相关因素包括糖代谢紊乱、血流动力学异常、氧化应激(OS)、细胞因子参与及遗传因素、肾素-血管紧张肽的激活等。研究〔1,2〕认为OS和炎症在DN的发病机制中起关键的作用。两者的相互作用，共同促进DN发生发展，因此，抗氧化和抗感染反应也成为DN治疗的新靶点。本文对炎症和OS在DN发生发展与治疗中作用进行综述。

1 DN与炎症

研究〔3,4〕数据表明免疫系统激活和炎症在DN的发病机制中起着关键作用。许多炎症相关因子如细胞黏附因子(ICAM)、生长因子、趋化因子和促炎因子在DN患者的肾脏组织中呈高表达〔5,6〕。此外，在DN患者的血液和尿中也检测到呈正相关的细胞因子和ICAM的表达。

1型糖尿病主要是由于细胞介导的胰岛细胞损伤导致胰岛素分泌不足造成的。DN的发生与血浆中C反应蛋白(CRP)和炎症细胞因子如血管细胞黏附分子(VCAM)-1和白细胞介素(IL)-1β的增加有密切关系。炎症持续增加的后期继发成2型糖尿病。一些研究〔7,8〕报道：2型糖尿病、胰岛素抵抗和CD8+T细胞在肥胖脂肪组织中被激活。

免疫细胞如巨噬细胞和T淋巴细胞参与了DN前期的肾功能损伤〔9〕。在DN每个时期都有一些具有活性的分子演化为炎性细胞，如参与了DN的炎症应答反应趋化因子——单核趋化因子(MCP)-1在动脉粥样硬化早期中起作用。MCP-1能够促进巨噬细胞中单核细胞的转化，后者还能够产生不同的细胞因子，如IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α。有研究表明高血糖能够影响胰岛素分泌IL-6，反之，则抑制胰岛素分泌；DN患者的IL-6、IL-12和CRP表达水平升高〔10〕。细胞因子是生理作用广泛、多功能的分子。他们能够联合作用放大功能效应诱导其他细胞因子的合成或表达。首次发现细胞因子参与DN发病过程是伴随炎症作用的。炎症性细胞因子在DN发病中起着重要作用，而且也参与了糖尿病微血管并发症的发病过程。ILs在不同组织中由多种细胞产生的一群细胞因子，根据它们的生理作用划分为抗炎因子和促炎因子〔9〕。其中IL-1、IL-6和 IL-18在DN患者中表达增加，作为促炎因子改变细胞通透性、增强细胞外基质、促进其他炎性细胞因子的产生并上调ICAM-1，从而参与DN的发病过程。TNF-α在肾细胞中的有直接细胞毒性效应，其可以对DN发病过程中起决定因素的因子如第二信使、转录因子(TF)、生长因子、ICAM和细胞因子的表达或合成等具有激活作用。TNF-α不仅能够改变血小球的血流动力学，促进血管内皮通透性的增加；而且可以通过炎性细胞的浸润、新形成的细胞外基质、活性氧(ROS)和血流阻碍的产生明确TNF-α在肾脏结构中的作用。转化生长因子(TGF)-β1是TGF-β1超家族中的一员，作为TF与通过促进肾纤维化引起肾损伤的发生密切相关，参与了肾炎性和纤维化的发展过程〔11～13〕。还有一些TF〔如上游刺激因子(USF)1和 USF2〕和同源分子(如Smad3、Smad4和Smad7等)通过参与代谢或环境刺激及与TGF-β1的相互调节在DN的发病过程中起作用。在KK小鼠中，Smad7表达的增高和TGF-β表达的降低，充分证明了TGF-β/Smad7信号通路在DN的发生发展中起着重要作用〔14〕。此外，VCAM-1和ICAM-1参与了白细胞黏附血管壁及渗入内膜的作用，一旦成功，白细胞就分泌蛋白水解酶引起组织和器官的损伤或分化成泡沫细胞，最终导致动脉粥样硬化的发生〔15〕。脂联素和抵抗素由脂肪细胞分泌的一种激素，能够调节胰岛素作用，低脂联素血症和高抵抗素症与炎症有关。在小鼠中低脂联素是蛋白尿发生的重要危险因素，而人类中抵抗素主要由单核-巨噬细胞产生。高抵抗素能够促进黏附分子的表达并参与导致蛋白尿和肾损伤的过程。

Toll样受体(TLR)通过识别受体负责初始炎症及免疫反应。最新证据〔16〕表明TLR2和TLR4通过调节参与各种肾脏疾病的发病机制参与DN持续性炎症。而且，TLR2和TLR4通过激活核因子(NF)-κB促使促炎因子和细胞因子的合成和分泌。最新研究发现核苷酸结构域样受体(NALP)3炎性复合体参与了DN中足细胞和肾小球损伤；硫氧还蛋白结合蛋白(TBP)-2参与了DN的足细胞中NALP3炎性复合体的形成和激活〔17〕。作为OS因子和促炎性因子TBP-2也可能是DN OS的一个主要因素或将可能成为治疗靶点。因此，炎症在DN的发病机制中起着重要作用，主要表现为参与细胞因子的产生、炎性细胞渗入肾脏、促炎因子的产生及阻止损伤。

2 DN与OS

OS是机体内高活性分子如ROS和活性氮(RNS)产生过多或消除减少，从而使氧化系统和抗氧化系统之间的平衡失调而导致组织损伤。研究〔18〕表明ROS是与凋亡、增殖、损伤和炎症有关的信号通路的第二信使，其在1型和2型糖尿病及糖尿病并发症中起着重要作用，在DN患者的血清和尿中能够检测到ROS的增加〔18〕。就像引起蛋白质和DNA损伤导致细胞功能紊乱一样，OS导致脂质过氧化。而脂质过氧化能够引起8-异前列素-F2a，4-羟基壬烯醛的产生。8-羟基-2-脱氧鸟苷，8-异前列素-F2a，4-羟基壬烯醛等是检测OS的金指标。某些DN患者的血清和尿中能够检测到8-羟基-2-脱氧鸟苷，8-异前列素-F2a，4-羟基壬烯醛的增加〔19,20〕。因此，OS在DN发病机制及发展过程中起着关键的作用。研究〔21,22〕发现高血糖能够促使一些信号通路参与DN及其并发症的发病过程，如肾素血管紧张素系统的激活、终末糖基化产物的形成、多元醇通路激活、醇醛还原酶激活、蛋白激酶(PK)C通路激活、细胞因子增加(胰岛素生长因子和转化生子因子)和OS通路等。糖尿病和胰岛素抵抗发挥的核心作用是产生OS，并激活葡糖醛糖还原酶和多元醇通路，以降低还原型辅酶Ⅱ(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)/辅酶Ⅱ(尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)(NADPH/NADPH+)比率，而且通过从头合成甘油二酯增加细胞内葡糖糖的含量激活PKC通路〔23〕。肾小球中PKC的激活与系膜扩张、基底膜增厚、血管内皮功能障碍、平滑肌细胞收缩、细胞因子和 TGF-β的激活有关〔24〕。PKC通过线粒体NAPH氧化酶诱导OS。ROS能够引起内皮功能障碍、炎症和凋亡〔25〕。高血糖能够引起肾小球系膜和肾小管内皮ROS增多，高血糖引起近端小管细胞线粒体超氧化物增多。DN患者的OS水平也是增高的，OS通过NADPH氧化酶和血管内皮生长因子通路在DN的发展中起决定性作用。OS是许多与DN发病机制相关的分子机制的共同产物，这之间是个复杂的相互关系：OS激活其他致病途径，其他途径通过OS受到损伤或直接导致OS损伤，因此，抑制OS成为多治疗协同效应的焦点〔26〕。基于OS在糖尿病早期及后期发展过程中起着重要作用，把抗氧化治疗作为糖尿病及DN的重要治疗策略。啮齿动物实验结果〔27〕表明抗氧化治疗能够改善或者抑制DN发生。研究〔28，29〕报道具有抗氧化功能的中草药提取物能够抑制肾小球肥大；具有抗氧化作用的维生素C或者维生素C与维生素E合用能够降低尿微白蛋白和肾小球肥大。转录因子NF-E2相关因子(Nrf)2是细胞解毒应答和氧化还原状态的调节子。在肾脏和肾细胞中发现上调的Nrf2和其下游抗氧化分子应答高血糖。辅酶Q也能够改善糖尿病小鼠的肾小球硬化症。不论在动物实验还是DN患者体内，标志性的OS基因升高，表明OS在肾病综合征的起始及发展过程中起着关键的或者说是核心作用。此外，流行病学研究证明了长期肾病与炎症和OS有相关性，抗氧化与抗炎症药物的联合使用治疗更能达到满意的结果。

3 问题与展望

目前，抗氧化治疗措施在动物实验防治DN中取得一定效果，但在临床防治DN 的实践中并未取得理想的效果。主要存在的原因：第一，经典的抗氧化治疗药物不能很好渗透细胞器如线粒体，也不能完全使氧自由基消除；第二，抗氧化治疗药物消除氧自由基是一对一的发挥作用，而糖代谢引起的过量过氧化物是一个持续的过程，因此抗氧化治疗药物并不能消除整个OS反应链，而且其中间分子可能发挥了分叉信使作用；第三，抗氧化治疗药物并不能消除已经被氧自由基损伤或修饰的某些分子，它们仍然能够推动致病机制等。理论上，要很好地抑制DN 的发生，除了要彻底根除糖尿病等相关疾病基础(目前很难)外，还应寻找出控制OS反应链的关键环节，对其进行调控，才能扼住开关，达到防治DN 的最佳效果。

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R587.2

A

1005-9202(2017)24-6254-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.24.108

国家自然科学基金联合培养项目(No. U1504829)；河南省科技厅科技攻关项目(No.132102310158)

1 河南中医学院中医药免疫学实验室

王自闯(1980-)，女，讲师，硕士，主要从事肿瘤分子病理学研究。

陈小永(1978-)，男，讲师，硕士，主要从事肾脏病中西医结合研究。

〔2016-11-17修回〕

(编辑 杜 娟)