阿尔茨海默病治疗药物研究进展

运会喜 (北京联合大学应用文理学院医务室，北京 100191)

阿尔茨海默病治疗药物研究进展

运会喜 (北京联合大学应用文理学院医务室，北京 100191)

阿尔茨海默病；α-分泌酶；tau蛋白

阿尔茨海默病(AD)病理学特征包括以异常聚集的β-淀粉样蛋白(Aβ)为主要成分的老年斑(SPs)，神经细胞内tau蛋白聚集形成神经纤维缠结(NFT)及神经元的大量丢失等〔1〕。关于AD的发病机制，Aβ级联假说、tau蛋白假说、氧化应激假说及基因突变假说等受到诸多关注。本文从Aβ级联假说、tau蛋白假说及胆碱能假说等方面，综述了相应的AD治疗药物研究进展。

1 Aβ级联假说及相应治疗药物

1.1Aβ级联假说 Aβ是SPs的主要成分，由其前体物质淀粉样前体蛋白(APP)剪切而成〔2〕。在生理条件下，大多数APP由α-分泌酶和γ-分泌酶剪切产生可溶性的P3片段，少部分APP在胞质溶酶体经β-分泌酶和γ-分泌酶作用裂解为Aβ。正常细胞中Aβ可以经降解酶作用分解，包括脑啡肽酶(NEP)、胰岛素降解酶(IDE)、内皮素转换酶(ECE)-1和ECE-2等；而病理情况下，由于蛋白酶类代谢异常及分子通路调控异常导致Aβ的生成多于降解，引起Aβ的异常沉积进而引发AD。由于Aβ在纤维态、寡聚态及单体之间存在动态平衡，其中寡聚态Aβ的毒性最大，而Aβ不断沉积会导致Aβ结构更倾向于寡聚态〔3〕。目前针对Aβ级联假说的治疗方案是从Aβ生成及降解的各个方面入手〔4〕。

1.2以α-分泌酶为靶点的药物 在细胞表面受体与配体结合，激活级联信号如蛋白激酶C，进而调节α-分泌酶活性。例如毒蕈碱的M1受体激动剂及依他唑酯可以激活α-分泌酶。表没食子儿茶素-没食子酸酯(EGCG)也可诱导α-分泌酶激活进而调节APP向非淀粉样途径代谢〔5〕。目前洛克菲勒神经科学研究所正在研制苔藓虫素(bryostatin)1，它可以激活蛋白激酶C促进α-分泌酶生成，并且还具有抗癌作用。不同的体外实验及动物研究〔6〕表明，bryostatin具有治疗AD的潜力，这种药物目前正在进行Ⅱ期临床试验。

1.3以γ-分泌酶为靶点的药物 γ-分泌酶的调节作用涉及多个蛋白，其中一个关键的分子是Notch蛋白，它可以调节细胞增殖、发展、分化、生长、细胞信号转导及细胞生存状态。两种对γ-分泌酶起主要调控作用的药物包括γ-分泌酶抑制剂和调节剂。抑制剂可以将γ-分泌酶和影响其生成的其他蛋白全面阻隔，而调节剂则有类似Notch蛋白的效应，然而两种药物的作用在临床试验中还没有显著区别。非甾体类抗炎药(NSAIDs)对γ-分泌酶有调节作用，例如tarenfurbil，氟比洛芬的对应异构体，能够调节γ-分泌酶活性，从而降低Aβ水平〔7〕。然而tarenfurbil的Ⅲ期实验结果令人失望，因为脑脊液中的tarenfurbil水平远比临床前其所预期的浓度低，因此脑脊液中Aβ水平变化不明显〔8〕。司马西特(Semagacestat)及ELND006是另两种到达临床阶段的γ-分泌酶抑制剂，其动物研究阶段结果显著，然而在Ⅲ期临床试验中结果均令人失望〔9〕。BMS-708163(Avagacestat)是γ-分泌酶调节剂的一种，与Notch蛋白效用相似，在Ⅱ期临床试验中虽然表现出良好的安全性，但评估数据后其治疗效果一般，因此亦终止于此阶段〔10〕。仅有少数γ-分泌酶调节剂完成了Ⅱ期临床试验如NIC5-15，而E2212、GSI-1等药物仍处于不同的研究阶段。

1.4以β-分泌酶为靶点的药物 针对β-分泌酶的药物研究很多，但只有少数进入临床阶段〔11〕。CTS-21166(美国CoMentis)是第一批完成临床Ⅰ期研究的药物之一，但没有进行后续试验。MK-8931(美国Merck)已经完成了Ⅰ期临床研究，正在进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验；LY2886721(礼来公司)是另一种处在Ⅰ/Ⅱ期的β-分泌酶抑制剂。GRL-8234是处于研究阶段的β-分泌酶抑制剂，其临床前研究已有积极的结果，长期服用此药的转基因小鼠Aβ降低，且没有副作用〔12〕。由于β-分泌酶抑制剂多是大分子物质，难以通过血脑屏障，阻碍了其药效的发挥，目前研究正着重于寻找分子质量小、效价高的抑制剂。

1.5阻止Aβ聚集的药物 Tramiprosate是一种糖胺聚糖，它能与Aβ单体结合，阻止Aβ聚集，并且能够区域性改善记忆及认知能力，提高实践技能和语言能力〔13〕。尽管Tramiprosate对Aβ产生积极的作用，但有研究显示，Tramiprosate导致了意想不到的tau蛋白聚集，提高另一个潜在的危险因素〔14〕。

1.6Aβ疫苗 AN1792疫苗是第一种应用于人类的AD疫苗，它使用全长的Aβ片段(Aβ1～42)，然而在试验过程中约有6%的受试者发生脑膜炎而被迫终止〔15〕。为了避免可能由全长片段引起的非特异性免疫反应，下一代疫苗应具有更小的抗原决定簇。CAD106由前6个氨基酸作为产生免疫性的序列(Aβ1～6)，在52 w试验中疫苗没有造成不利影响，两种不同剂量超过75%的受试者产生较好的免疫反应，最近疫苗完成了Ⅱ期临床试验〔16〕。ACC-001是另一种进入Ⅱ期试验的第二代疫苗；新型疫苗如MER5101、Lu AF20513已经在临床前期研究中取得成功；还有一些候选疫苗如ACI-24，Affitope AD-02/AD-03，UB-311和V-950也处于不同的研究阶段〔17，18〕。

2 tau蛋白假说及相应治疗药物

2.1tau蛋白假说 在神经细胞中表达的tau蛋白可以起到稳定微管的作用，通过调节微管装配从而调节神经元功能，尤其是调节轴突的形态、生长和极性。tau蛋白上有许多磷酸化位点，微管与tau蛋白的结合与其磷酸化状态有关，磷酸化的tau蛋白与微管的亲和力较小，导致微管稳定性差。在AD发生后，过度磷酸化的tau蛋白聚集形成螺旋丝样结构，失去微管结合能力和稳固作用，进一步导致神经元退行病变〔19〕。

2.2阻止tau蛋白磷酸化的药物 tau蛋白磷酸化导致微管不稳定是AD发生的关键原因之一，因此抑制磷酸化过程中的相关激酶可以防止其发生。与tau蛋白磷酸化有关的主要蛋白之一是糖原合成酶激酶(GSK)3。锂和丙戊酸对GSK3有抑制作用，并且在转基因小鼠中发现可使tau蛋白减少〔20〕，然而在大规模的试验中控制靶点较多，锂和丙戊酸都没有表现出显著效果〔21〕。tideglusib(NP031112)是一种不可逆的GSK3β抑制剂，轻中度AD先导性试验结果显示，患者使用逐渐上升剂量的药物后，简易精神状态检查(MMSE)和认知能力呈上升趋势〔22〕。几种小分子GSK3β抑制剂如SB216763、CHIR-98014和SRN-003-556正在临床前期研究阶段，其中SB216763能够显著减少tau蛋白磷酸化水平，但在动物实验中产生了严重的副作用，因此需提高使用的谨慎程度〔23〕。亦有证据显示，胰岛素可能在AD防护中扮演重要角色。研究表明，胰岛素通过鼻内给药可以降低GSK3β活性，进而减少tau磷酸化〔24〕；临床证据显示鼻内注射胰岛素疗法能够改善认知功能〔25〕。目前，许多临床试验仍在评估胰岛素在改善AD中的作用。

2.3以微管稳定性为靶点的药物 增强微管稳定性亦可以抵抗tau蛋白磷酸化所带来的负面效应。在tau蛋白转基因小鼠试验中，微管稳定剂紫杉醇可以提高轴突运输、微管密度及运动功能〔26〕，然而作为抗癌药物，紫杉醇的使用存在一定风险。埃博毒素D是由黏细菌纤维囊菌产生的一种新型天然细胞毒化合物，其作用机制与紫杉醇相似，低剂量的慢性埃博毒素D能够显著改善微管的病变〔27〕。BMS-241027是小分子微管稳定剂，目前正处于轻度AD的Ⅰ期临床试验。

2.4防止tau发生寡聚的药物 能够阻止tau蛋白异常聚集及NFT的化合物对治疗AD可能起到很大作用。诸如阿司咪唑、兰索拉唑，两者都是苯并咪唑衍生物，对tau蛋白有很强的亲和力，进而间接减少tau蛋白与tau蛋白的相互作用〔28〕。然而在细胞及动物试验中，兰索拉唑却可以通过调节γ-分泌酶增加Aβ聚集和沉积〔29〕；另一种化合物亚甲蓝不仅可以阻止tau相互作用，还对Aβ沉积有抑制作用，同时还具有提高电子传递、降低氧化应激、防止线粒体损伤、调节自噬及抑制乙酰胆碱酯酶和HSP70活性的作用〔30～32〕。Rember(TauRx疗法)是第一代应用于临床的亚甲蓝分子，已成功阻止AD进程发展超过50 w〔33〕；LMTX是继Rember之后的第二代亚甲蓝，目前已经进入到Ⅲ期临床试验。最近，羟基酪醇、橄榄苦苷及其糖苷配基三种从橄榄油中获取的天然酚类化合物，也发现在体外试验中起到防止tau蛋白纤维化的作用〔34〕。

3 胆碱能假说及其治疗药物

3.1胆碱能假说 胆碱能神经元群是AD中主要神经递质系统，基底前脑胆碱能缺失亦是AD的病理特征之一。胆碱能神经元维持皮质活性、脑血流动，调节认知、学习和记忆相关的大脑皮层活性〔35〕。发生在AD中的胆碱能系统功能障碍包括乙酰胆碱转移酶活性降低，胆碱吸收减少，乙酰胆碱合成降低及乙酰胆碱受体水平改变〔36〕。研究显示，AD患者突触前的谷氨酸释放量增高，再摄取能力降低，导致细胞外谷氨酸过高，进而使N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激活，后者是突触后膜上的高密度受体〔37〕。其他神经递质系统的功能障碍比如γ-氨基丁酸(GABA)、组胺和神经元的5-羟色胺系统也可以导致AD发生。

3.2乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI) AChEI通过抑制乙酰胆碱酯酶增加胆碱能神经传递，从而减少乙酰胆碱的分解。4种经过美国食品药品监督管理局(FDA)批准的治疗AD的AChEI分别是：他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏，然而他克林由于其对肝脏的毒性作用现已很少使用〔38〕。近年来一些新的AChEI分子也被开发出来。Memogain(GLN-1062)，加兰他敏的苯甲酰酯，在动物的中枢神经系统起到积极作用〔39〕。石杉碱甲是一种从石杉科植物中提出来的生物碱，具有抑制乙酰胆碱酯酶的作用，并且对APP代谢有调节作用，进而发挥其神经保护功能〔40〕。该药目前已在中国上市，并且在国外临床研究的Ⅰ期和Ⅱ期阶段均显出良好的效果。

3.3以NMDA受体为靶点的药物 研究表明，NMDA受体激活导致Aβ产生，而Aβ聚集进一步激活NMDA受体〔41〕。美金刚是一种非竞争性NMDA拮抗剂，是另一种FDA批准用于AD的药物。在AD动物模型中美金刚能够改善动物的空间学习能力，降低Aβ诱导的神经毒性，减少细胞凋亡和自由基损伤及修复变化的突触〔42〕。但是美金刚对早期AD患者的治疗效果不显著。虽然胆碱能神经元损伤发生在AD早期阶段，但谷氨酸能系统的损伤却发生于AD晚期〔43〕。美金刚与多奈哌齐复合剂对中重度AD患者的作用目前正处于Ⅲ期临床研究阶段。

3.4以GABA为靶点的药物 GABA是神经递质的主要抑制剂，研究表明生长因子不足时GABA传输从抑制态变为兴奋态〔44〕。SGS742是一种GABA(B)的受体拮抗剂，在临床前及Ⅰ期研究阶段均有较好效果，然而在Ⅱ期却没有进一步的进展。依他唑酯作为GABA(A)受体的药理调节剂亦有神经保护作用，还能够激活α-分泌酶活性，并且抑制磷酸二酯酶(PDE)-4的活性〔45〕。虽然在最近研究中依他唑酯是安全有效的，但其长期效用还有待进一步研究。

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R749.1

A

1005-9202(2017)24-6269-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.24.114

运会喜(1967-)，女，主治医师，主要从事老年疾病研究。

〔2016-11-04修回〕

(编辑 杜 娟)