慢性肾脏病患者心率变异性的特点及其影响因素分析

王 昱 陈 凯 张继红 鲍晓荣△

(1复旦大学附属金山医院肾内科, 2中心实验室 上海 201508)

慢性肾脏病患者心率变异性的特点及其影响因素分析

王 昱1陈 凯1张继红2鲍晓荣1△

(1复旦大学附属金山医院肾内科,2中心实验室 上海 201508)

目的 探讨慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者心率变异性(heart rate variability,HRV)的特点及影响因素。方法 根据eGFR水平将250例透析前的CKD患者分成CKD1～5期组,所有患者行HRV检测(SDNN、SDNNI、RMSSD、PNN50),分析各期CKD患者HRV特点,并检测尿液指标尿白蛋白、尿肌酐等及血清学指标血常规、肾功能、糖代谢指标、血脂、电解质、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、甲状旁腺素(parathyroid hormone,PTH)等,探讨HRV的影响因素。结果 CKD1～5期患者中HRV降低的比例分别为14.29%、54.90%、73.68%、80.43%和94.44%,除CKD3期和4期两组间比较差异无统计学意义(P>0.05),其余各组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。SDNN、SDNNI、RMSSD、PNN50在CKD1～5期患者间均呈逐渐减小趋势,与肾功能水平、血脂、血糖、PTH、Hcy、CRP、贫血、电解质、尿白尿白排泄率等指标呈显著相关。结论 CKD患者普遍存在HRV降低,且随着肾功能恶化不断加重。CKD患者HRV降低与其肾功能水平、脂代谢紊乱、糖代谢异常、贫血、继发性甲状旁腺功能亢进、微炎性状态、高Hcy血症、电解质异常及尿白蛋白排泄率增高等因素有关。

慢性肾脏病; 心率变异性; 影响因素

心率变异性(heart rate variability,HRV)反映了心率快慢变化规律,即心电图中的RR间期变异性,常被用于评价自主神经功能。目前,HRV被公认为是判断各种心血管疾病预后的预测指标。

心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者的主要并发症及最常见死因。有研究表明,CKD多伴有自主神经系统功能失调,进而引起HRV改变,一方面加重心血管并发症的发生率及死亡率[1],另一方面又会导致肾损伤进一步加重[2-3]。因此,对CKD患者HRV特点及其影响因素进行探讨,有利于延缓CKD进展、控制其心血管并发症。然而目前有关CKD患者HRV的研究主要集中于尿毒症透析患者[4],而对于尚未透析的CKD患者相关研究较少。本文拟通过对250例透析前住院的CKD患者进行HRV检测,探讨CKD患者HRV的特点及其影响因素,以期为延缓CKD进展和防治CKD心血管并发症提供依据。

资 料 和 方 法

病例选择 2013年1月至2015年12月在复旦大学附属金山医院肾内科住院的透析前CKD患者250例,要求1个月内均未进行抗心律失常治疗或使用β-受体阻滞剂,且无甲状腺功能异常,近期肾功能水平稳定。其中CKD诊断标准及分期依据2007年K/DOQI指南[5]。记录所有患者的CKD病因。

血尿指标检测 包括血常规、肾功能、血糖、血脂、电解质、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、甲状旁腺素(parathormone,PTH)、尿白蛋白、尿肌酐。血液采样均为清晨6点空腹静息状态下由前臂静脉采血,尿白蛋白及尿肌酐采用晨尿送检。

肾小球滤过率计算 采用MDRD公式[5]估算肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR),即eGFR=170×(Scr)-0.999×(年龄)-0.176×(BUN)-0.170×(Alb)0.318×0.762 (女性)。

HRV检测 所有患者采用深圳博英公司BI9000型动态心电图监测仪行24 h动态心电图检查。记录时域分析指标,即SDNN(全部正常窦性心搏间期的标准差)、SDNNI(SDNN指数)、RMSSD(全程相邻窦性心搏间期之差的均方根值)、PNN50(相邻窦性心搏间期差值超过50 ms的心搏数所占百分比)。参照文献[6],以SDNN<100 ms作为HRV降低的诊断标准。

结 果

患者一般情况 共计250例患者入选,年龄32～84岁,平均(69.97±12.87)岁,其中男性119例(47.6%),女性131例(52.4%)。CKD1～5期患者分别为42、51、57、46和54例,各组间年龄及性别比例的差异无统计学意义。原发病情况:慢性肾炎89例 (35.6%)、糖尿病肾病44例 (17.6%)、高血压肾病18例 (7.2%)、缺血性肾病68例(27.2%)、多囊肾18例(7.2%)、狼疮性肾炎7例(2.8%)、紫癜性肾炎6例(2.4%)。

HRV特点 250例患者中有164例存在HRV降低(65.6%),其中CKD1～5期患者HRV降低的比例分别为14.29%、54.90%、73.68%、80.43%和94.44%,HRV降低的比例随病情进展呈逐渐增高趋势(表1)。HRV指标SDNN、SDNNI、RMSSD、pNN50在CKD1～5期患者中均呈逐渐减小趋势(图1)。

表1 CKD1～5期患者心率变异性降低比例的比较Tab 1 Comparison of HRV declined rate in CKD1-5 patients

Except CKD3 and CKD4,significant differences were found between every two groups (CKD1vs.CKD2,CKD1vs.CKD3,CKD1vs.CKD4,CKD1vs.CKD5,CKD2vs.CKD4,CKD2vs. CKD5,CKD3vs.CKD5,P<0.01;CKD2vs.CKD3,CKD4vs.CKD5,P<0.05).

(1)vs. CKD1,(2)vs. CKD2,(3)vs. CKD3,(4)vs. CKD4,(5)vs. CKD5,P<0.01;(6)vs.CKD3,(7)vs.CKD4,(8)vs.CKD5,P<0.05.

图1 CKD1～5期患者HRV指标的比较

Fig 1 Comparison of HRV in CKD1-5 patients

HRV的影响因素 HRV指标(SDNN、SDNNI、RMSSD、pNN50)与患者各血清学及尿液指标进行相关性分析(表2～6)。

表2 HRV与肾功能及尿白蛋白排泄率的相关性Tab 2 Correlation between HRV and renal function and urinary albumin excretion rate

UAER:Urinary albumin excretion rate.

表3 HRV与血糖和血脂的相关性Tab 3 Correlation between HRV and serum glucose and lipid

表4 HRV与患者Hb和Hct的相关性Tab 4 Correlation between HRV and Hb and Hct

表5 HRV与血清PTH、CRP和Hcy的相关性Tab 5 Correlation between HRV and PTH,CRP and Hcy

表6 HRV与血清电解质的相关性Tab 6 Correlation between HRV and electrolytes

讨 论

HRV的分析方法包括时域分析法、频域分析法和非线性分析法。时域分析法由于重复性好、易于统计而运用广泛。其常用指标包括SDNN、SDANN、RMSSD、SDNNI和PNN50等,其中SDNN为衡量整体HRV大小的最直观指标。研究表明,HRV 降低可以作为心肌梗死、慢性心力衰竭、不稳定型心绞痛、高血压等心血管疾病的不良预后因素[7]。

自主神经系统由交感神经系统和副交感神经系统组成,而肾脏是一个受神经系统高度支配的器官。CKD患者常伴有自主神经功能紊乱,因此常合并HRV降低[8-9]。本研究中,随着肾功能逐渐恶化,HRV降低的发生率逐渐提高,HRV各指标水平均逐渐降低,提示HRV降低随CKD进展而加重。CKD患者HRV降低不仅与其肾功能恶化有关,而且与其最主要的并发症及死因——心血管并发症有关[3,10]。

CKD患者HRV降低发生机制复杂,目前尚未阐明。本研究发现CKD患者HRV降低与其肾功能水平、尿白蛋白排泄率、血脂水平(尤其是血胆固醇水平)、糖代谢(尤其是餐后血糖)、贫血程度、继发性甲状旁腺功能亢进症、微炎性状态、高Hcy血症、电解质水平等因素相关,提示上述机制可能参与了CKD患者HRV降低的发生。

本研究发现,CKD患者HRV降低与尿白蛋白排泄率和肾功能恶化有显著相关性。尿白蛋白排泄率增高的原因与交感神经受损导致肾脏微循环自我保护机制受损、交感缩血管作用下降、肾外高血压传至肾脏微循环引起肾小球内压升高,副交感神经受损导致交感、副交感神经昼夜节律异常,引起夜间血压升高或下降幅度减少,从而加重肾脏损害有关。随着肾功能恶化,HRV降低的发生率逐渐提高,且HRV降低与血肌酐、尿素氮等呈显著负相关,与eGFR水平呈显著正相关。CKD患者自主神经功能紊乱、HRV降低与体内蛋白质代谢产物排泄减少有关,尤其是胍基琥珀酸等有抑制神经细胞活性毒性作用的代谢产物。CKD患者血清中的低分子毒素能抑制神经细胞的Na+/K+-ATP酶,使细胞内钠的主动泵出减少,导致静息电位下降,膜去极化减慢,进而导致神经细胞电生理学的异常。

我们也观察到CKD患者HRV降低与其糖脂代谢紊乱有一定关系,主要表现为与TC及LDL水平呈显著正相关,与其餐后2 h血糖水平呈显著负相关。脂代谢紊乱与HRV之间的关系已被很多研究所证实[11]。脂质代谢紊乱时,大量的游离脂肪酸引起神经组织缺血、缺氧,神经细胞营养障碍,继而发生功能障碍。此外,脂代谢紊乱可导致内皮细胞功能紊乱,引起内皮素-1、血栓素A2等升高,其中内皮素-1能上调交感神经活性、增加血中儿茶酚胺水平,血栓素A2可通过中枢及外周途径使交感神经活性上升而使迷走神经活性下降。CKD常合并糖代谢紊乱。血糖异常时往往合并自主神经功能紊乱,且后者是其常见并发症,Yamanaka等[12]研究发现,合并糖尿病的血液透析患者HRV较无糖尿病的血液透析患者显著降低,Zitt等[13]亦得出相似的结论。

CKD患者HRV降低与其贫血状态呈显著正相关。贫血状态下心脏做功增加,加重心脏负担,长期贫血导致心脏长期处于高负荷状态,从而导致心脏受损。Furuland等[14]对合并贫血的CKD4期患者进行研究,发现其HRV的降低在贫血纠正后可得到改善。此外,贫血时低氧刺激主动脉体化学感受器,进而反射性兴奋交感神经,亦可能与其HRV降低有关。

本研究发现,CKD患者HRV降低与其血清PTH水平显著负相关。近年来不少研究都关注到PTH对CKD自主神经的损害作用,如Polak等[15]将40例血液透析患者分为两组:PTH≥275 pg/mL和PTH<275 pg/mL,发现前者HRV指标明显降低,且与PTH水平呈负相关。另一项研究也发现,PTH对CKD患者心脏自主神经病变的进展有作用[16]。然而,PTH导致HRV的具体机制尚未阐明,有待进一步研究。

CKD患者HRV降低与其血清CRP水平呈显著负相关。微炎性状态是CKD的特征之一,CRP是可靠的炎性标志物。微炎性与自主神经功能相互影响。炎症反应可导致微血管病变从而引起神经缺血、缺氧,进一步导致自主神经病变的发生,而炎性产物可通过中枢或外周机制影响自主神经系统。自主神经能够有效调节炎性反应,并释放神经递质激活淋巴网状内皮系统的器官如脾脏、肝脏、肠道淋巴系统、骨髓系统以及炎性组织中的炎性细胞;而迷走神经激活释放乙酰胆碱可通过抑制单核巨噬细胞表面的神经受体降低炎性反应。

CKD患者HRV降低与其血清HCY水平显著负相关。董丽红等[17]通过对糖尿病患者的研究发现,随着Hcy水平的提高,HRV逐渐下降。目前尚不清楚Hcy导致自主神经功能紊乱的机制, Hcy可能促进细胞因子诱导的血管平滑肌细胞中NO的合成,而NO可以作用于中枢以及外周的自主神经系统,影响自主神经功能。

CKD患者HRV降低与其电解质紊乱有一定关系,主要与血钾水平呈显著负相关,与血镁水平及血CO2结合力呈现一定的正相关。既往研究提示高钾血症与心脏自主神经损害有关[18-19],可能因为高钾导致神经细胞的慢性去极化。Mg2+同样能影响细胞电生理变化,从而抑制交感神经张力,提高副交感神经张力,纠正心脏自主神经功能紊乱。CKD患者的电解质紊乱及代谢性酸中毒是影响其自主神经功能的因素之一,因此要加强对CKD患者电解质紊乱及代谢性酸中毒的预防及纠正。

综上所述,CKD患者普遍存在HRV降低,且随着肾功能恶化,HRV降低的发生率逐渐提高。CKD患者的HRV降低除了与其肾功能水平有关,还与其脂代谢紊乱、糖代谢异常、贫血、继发性甲状旁腺功能亢进、微炎性状态、高同型半胱氨酸血症、电解质异常及尿白蛋白排泄率增高等因素有关。因此,应重视对CKD患者HRV的评估,并就上述影响因素进行积极干预,可能有助于延缓CKD进展,从而改善疾病预后。

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Characters of heart rate variability in patients with chronic kidney disease and its related factors

WANY Yu1, CHEN Kai1, ZHANG Ji-hong2, BAO Xiao-rong1△

(1DepartmentofNephrology,2CentralLaboratory,JinshanHospital,FudanUniversity,Shanghai201508,China)

Objective To claim the characters of heart rate variability (HRV) of chronic kidney disease (CKD) patients in different stage of renal function,and to explore its related factors. MethodsAll 250 CKD patients recruited in this study were divided into 5 groups (CKD 1-5 stage) according to the level of GFR.The HRV (SDNN,SDNNI,RMSSD and PNN50) was analyzed among 5 groups.Some clinical characters such as urinary albumin,hemoglobin,hematocrit,serum urea,serum creatinine,serum uric acid,serum glucose,lipid,electrolytes,C-reactive protein (CRP),homocysteine (Hcy),parathyroid hormone (PTH),were decteced and investigated to elucidate their effects on HRV.Results The rates of declined HRV in CKD 1-5 patients were 14.29%,54.90%,73.68%,80.43% and 94.44%,respectively.Significant differences (P<0.05) could be found between every two groups,except CKD 3 and CKD 4.All parameters of HRV,SDNN,SDNNI,RMSSD,PNN50showed a gradually decreasing trend from CKD1 to CKD5.They were significantly correlated with several clinical characters,such as renal function,hemoglobin,serum lipid,serum glucose,PTH,Hcy,CRP,electrolytes and urinary albumin excretion rate. Conclusions HRV was prevalence in CKD patients,and it was decreased together with the development of CKD.Renal function,hemoglobin,lipid,serum glucose,secondary hyerthyrosis,hyperthomocysteiemia,micro-inflammatory,electrolytes and urinary albumin excretion rate were related with the decline of HRV in CKD patients.

chronic kidney disease; heart rate variability; related factors

R692.9

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.01.008

2016-04-25;编辑:段佳)

复旦大学附属金山医院优秀青年人才项目;上海市金山区卫计委青年项目(JSKJ-KTQN-2015-08)

△Corresponding author E-mail:jinshankidney_sh@126.com

*This work was supported by the Found for Outstanding Youth Talent of Jinshan Hospital,Fudan University and the Youth Found of Shanghai Jinshan District Health and Family Planning Commission (JSKJ-KTQN-2015-08).