循环微小RNA诊断心肌病变的研究进展

张楚婕(综述) 程蕾蕾△(审校)

(1复旦大学附属中山医院心脏超声诊断科 上海 200032; 2上海市心血管病研究所 上海 200032;3上海市影像医学研究所 上海 200032)

循环微小RNA诊断心肌病变的研究进展

张楚婕1,2,3(综述) 程蕾蕾1,2,3△(审校)

(1复旦大学附属中山医院心脏超声诊断科 上海 200032;2上海市心血管病研究所 上海 200032;3上海市影像医学研究所 上海 200032)

微小RNA(microRNA,miRNA)是一组长度为19～25个核苷酸的非编码RNA,在细胞增殖、分化、发育及死亡过程中发挥重要作用。在血浆中稳定存在并可检测的miRNA称为循环miRNA。近年来研究表明循环miRNA可作为诊断心肌病变的新型潜在生物标志物。本文就循环miRNA早期诊断心力衰竭、心肌梗死及药物性心脏毒性等心肌病变的临床与实验研究进展作一综述。

循环miRNA; 生物标志物; 急性心肌梗死; 心力衰竭; 肥厚型心肌病; 心房颤动;药物性心脏毒性

微小RNA(microRNA,miRNA)是长度约为22个核苷酸的小分子非编码RNA,在细胞的生长发育、新陈代谢与应激反应等生命活动中发挥重要调节作用[1]。在血浆中稳定存在并可检测的miRNA称为循环miRNA。2008年Lawrie等[2]首次检测到人体循环miRNA。迄今为止,已有超过500种人类循环miRNA被发现,其中90%的循环miRNA与各种蛋白结合、10%受小分子膜结构颗粒包裹从而在血浆中稳定存在。研究表明,循环miRNA在不同病理状态下差异性表达,因而有望成为疾病诊断的新型特异性生物标记物。当前,miRNA已经在肿瘤疾病领域展现出较高的敏感性和特异性,与心血管疾病相关的循环miRNA研究也引起了广泛关注[3]。本文就miRNA在心肌病变诊断中的研究进展作一回顾总结。

循环miRNA诊断心肌病变

急性心肌梗死 急性心肌梗死(acute cardial infarction,AMI)以突发心肌细胞死亡、裂解为特征,坏死裂解的心肌细胞或释放特异性miRNA入血。

Ji等[4]发现,心肌细胞坏死SD大鼠模型的血浆miR-208浓度与肌钙蛋白I(cTnI)水平在时间进程上相关良好,cTnI水平在造模后3 h显著上升(15 μg/L;P<0.05),并在24 h后仍呈增加趋势;与此同时,miR-208在3 h也呈高水平(5 000×107copies/100 μL,CT=30～33;P<0.005),并在12 h后继续上升。此外,研究者进一步结扎大鼠双侧肾动脉,结果显示血浆miR-208水平不会随时间而累计增加,弥补了经肾脏代谢的cTnI在不伴有急性冠脉综合征的终末期肾脏病患者中高表达的缺陷,肯定了miRNA作为AMI新型生物标记物的应用前景。

为评估骨骼肌与心肌特异性表达的miR-1和miR-133a以及心肌特异性miR-499和miR-208a对AMI的诊断效力,Wang等[5]先后在AMI小鼠模型与AMI患者中进行了测定。在动物实验中,4种miRNA水平均显著升高,尤以miR-208a最为突出,其血浆浓度在心肌梗死发生即刻至1 h内显著升高60倍,3 h达峰(近1000倍)后缓慢下降,24 h恢复。在临床试验中,采集96例患者血浆分为4组:AMI组、非AMI组(又分为冠心病组和非冠心病组)以及健康对照组。研究结果表明,虽然AMI组血浆miR-1、miR-133a以及miR-499水平与对照组相比显著升高(P<0.01),但冠心病组和非冠心病组这3项指标也有所增加,提示其特异性不足。而血浆miR-208a水平在健康组、冠心病组以及非冠心病组均不可测及,仅在AMI组显著升高(90.9%,30/33)。因此不难发现, miR-208a诊断AMI的特异性与敏感度较高,在90.9%AMI患者血浆中可便捷检测。

心力衰竭 心力衰竭(heart failure,HF) 5年死亡率高达50%[6]。现阶段常以临床症状联合血浆脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)、左心室射血分数(left ventricular ejection faction,LVEF)等指标进行综合诊断,敏感性差且不能提示患者预后。

为找出可早期诊断HF的最佳生物标志物,Li等[7]招募14例慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)患者和10例健康人进行试验。先在3 100种miRNA中筛选出8种同时在心肌组织和循环血液中显著上调表达的miRNA以及3种同时显著下调表达的miRNA,最后选定4种诊断CHF准确性高的成纤维细胞来源miRNA——miR-660-3p、miR-665、miR-1285-3p以及miR-4491,曲线下面积(area under curve,AUC)均>0.9。研究结果发现前三者的血浆浓度与CHF严重程度呈正相关(r=-0.314,P<0.05;r=-0.396,P<0.01;r=-0.295,P<0.05)。

Fukushima等[8]根据纽约心功能分级(New Yeark Heart Association,NYHA )将50例冠心病患者分为4组:对照组(无心绞痛症状)、NYHAⅡ组、NYHAⅢ组及NYHAⅣ组。选定心室肌特异性miR-499、肝脏特异性miR-122以及内皮细胞特异性miR-126为候选miRNA。随后对对照组患者血浆进行实时PCR技术分析发现,血浆miR-126浓度表现出高度年龄相关(r2=0.52;P=0.000 6;n=17),并且与NYHAⅡ～NYHAⅣ组相比有显著差异(P<0.000 1);而且,血浆miR-126可在不受他汀、血红蛋白A1c等处方药物影响下,与BNP呈显著负相关(r2=0.25;P=0.000 3;n=43);进一步分析显示,随着患者临床状态好转,血浆BNP显著下降(P=0.007 4),血浆miR-126水平也随之显著上升(P=0.009 9)。以上结果提示,miR-126可能是一项随年龄增大下降、且随HF患者临床状态恶化而下调的新型生化标志物。

肥厚型心肌病 肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是最常见的遗传性疾病,以左心室或右心室并非对称性累及室间隔为特征,而心肌纤维化被认为是HCM的主要病理改变,与疾病的发生发展密切相关。随着影像技术的发展,心肌纤维化的诊断方式由最早的有创性心脏活检发展为无创性延迟增强的磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI),对诊断节段性心肌纤维化敏感性高。但是,由于该项技术对弥漫性纤维化成像欠佳,并且禁止在肾脏衰竭患者及起搏器植入术后患者中进行,又使得其临床使用受到了一定限制,探索心肌纤维化特异性血清miRNA有望成为新型无创诊断技术。

Fang等[9]结合长轴弛豫时间(T1)增强MRI技术(以T1<470 ms和T1>470 ms分别作为可能或不可能为弥漫性心肌纤维化的诊断参数)作为参照,在8例HCM患者与4例健康对照中初筛出84个候选miRNA,后应用实时PCR技术在55例HCM患者中进行验证并最终得到14个心肌纤维化特异性miRNA。其中,miR-18a-5p (8倍)、miR-146a-5p (5倍)、miR-30d-5p (5倍)、miR-17-5p (7倍)、miR-200a-3p (13倍)、miR-19b-3p (14倍)、miR-21-5p (6倍)、miR-193-5p (8倍)、miR-10b-5p (7倍)、miR-15a-5p (6倍)以及miR-29a-3p (12倍)不仅在HCM患者血清中成倍增加(P均<0.05),同时MRI显示其T1时间均小于470ms,且血清miR上调水平与T1值呈负向相关(r<-0.4,P=0.082);虽然单一miR对弥漫性心肌纤维化的诊断效力中等(AUC:0.663～0.742),但联合诊断效力显著增加(AUC:0.97)。因此,与MRI相比,循环miRNA可以更简便、更安全的评估心肌纤维化。

Roncarati等[10]认为,与心肌纤维化共同作用促进HCM心脏重塑的还有心肌细胞过度增生、肥大与肌小节重排,与单一的心肌纤维化特异性miRNA相比,在左室肥厚和纤维化病理表现中同时显著增加的miRNA更具HCM的诊断效力。鉴于此,研究者直接选取与血管生成、心肌细胞纤维化、凋亡、过度增生以及平滑肌细胞生理相关的21个候选miRNA,应用常规经胸超声心动图结合心脏磁共振技术测量左室壁厚度,定义肥厚大于15 mm且未发生心力衰竭者为HCM患者,对比41例性别、年龄匹配的健康对照,在41例HCM患者外周血中筛选出12个表达水平显著升高的miRNA——miR-27a (10倍,P<0.000),miR-199a-5p (5倍,P<0.000),miR-26a (1倍,P=0.009),miR-145(5倍,P<0.000),miR-133a (2倍,P=0.006),miR-143 (4倍,P<0.000),miR-199a-3p (5倍,P<0.000),miR-29a (3倍,P<0.000),miR-155(1.5倍,P=0.027),miR-30a (2倍,p=0.03)以及 miR-21 (1.5倍,P=0.018)。其中,miR-27a (r=0.380,P=0.032)、miR-29a (r=0.475,P=0.001)和miR-199a-5p (r=0.421,P=0.017)与左室心肌肥厚相关,仅有miR-29a同时与心肌肥厚以及心肌纤维化相关(r=0.691,P=0.003)。

心房颤动 心房颤动(atrial fibrillation,AF)作为临床最常见的心率失常,其发病机制尚未完全明确。近年来,越来越多的动物研究发现了循环miRNA及组织miRNA在心房电生理重构和结构重构中的调控作用。

McManus等[11]对由112例AF患者组成的队列进行了前瞻性研究,欲探索诊断AF的特异循环miRNA。在所有AF患者中,诊断为阵发性AF者占65%,持续性AF者占29%,持续存在性AF者占5%。取31例接受手术治疗的AF患者心房肌组织并检测其器官特异性miRNA的表达水平;47例接受经导管射频消融治疗的AF患者分别于消融前后采集患者静脉血并检测循环miRNA表达水平的变化,以期验证miRNA的疾病特异性。结果发现,与心房结构重构有关的miR-21 (-5.8vs.-3.5,P<0.05)和miR-150 (-3.3vs.-1.0,P<0.05)在AF患者循环中呈2倍低表达于健康对照,同样的结果在心房肌组织中也得到验证(P<0.05)。与阵发性AF患者循环miRNA表达水平相比较,持续性AF患者和永久存在性AF患者血清miR-21 (-6.37vs.-5.54,P=0.03)和miR-150 (-3.81vs.-3.26,P=0.04)表达水平更低。与接受经导管射频消融术前循环miRNA水平相比较,术后1个月时血清miR-21 (-6.1vs.-2.7,P<0.05)和miR-150 (-3.8vs.-0.8,P<0.05)呈3倍高表达(P≤0.000 6),进一步说明了两者与AF疾病状态的相关性。

值得注意的是,先前在狗模型实验中得到的结果——循环miR-328可以通过调控L型钙离子通道基因的表达诱导心房肌发生电生理重构[12],以及一次大型队列研究[13]结果——循环miR-328在AF患者中低表达(8.76vs.7.75,P<0.001);校正后miR-328与持续性AF的发生高度相关(OR=1.14,P=0.017)。在本次研究中,研究者并没有发现血浆miR-328表达与AF有关。研究者对此进行了推测,也许是由于先前实验所用的miRNA是从全血中提取,而miR-328最初仅在血细胞中表达,并非血浆,故而导致了两次研究结果的差异。另有研究[14]证实miR-328在血小板中高表达,验证了研究者的推测。

循环miRNA诊断药物性心肌损伤的研究进展心血管系统毒性作用和不良反应往往是药物撤销的主要安全性考虑因素。临床上广泛使用的蒽环类、5-氟尿嘧啶、曲妥珠单抗以及伊马替尼等抗肿瘤药物均有潜在心脏毒性,在权衡收益-风险比的同时应做到密切监测患者心脏改变。因此,寻求兼具特异性与敏感性的心脏毒性标志物尤为重要。

异丙肾上腺素 Nishimura等[15]以SD大鼠尾静脉单次注射剂量为1 mg/kg异丙肾上腺素盐酸盐诱导产生药物心肌毒性模型。为了排除肌肉毒性标志物对心脏特异性miRNA的干扰,研究者首先选取心脏和骨骼肌分别进行全面的miRNA阵矩分析,筛选出心房肌与室间隔肌显著表达(>90%)而骨骼肌低表达(<1%)的miR-208a、心脏组织与骨骼肌均有不同程度表达的miR-1/-133a/-133b以及骨骼肌特异性表达的miR206。随后,研究者选取心肌特异性高的miR-208a进行定量实时PCR检测,造模后6 h miR-208a达峰并持续维持高水平超过24 h (5ddCt,P<0.01)。相较之下,miR-208a在时程与稳定性上比传统心肌损伤标志物血浆cTnI、肌钙蛋白T(cTnT)诊断优势显著。

氧化应激损伤是药物引发心肌毒性的重要机制之一。正常情况下,线粒体呼吸产生的氧自由基可以在由Sod2基因编码的锰超氧化物歧化酶作用下清除并排出体外。研究表明,Sod2基因敲除小鼠受到自由基损伤时可死于神经退化和心功能不全。Liu等[16]采用单次注射160 mg/kg异丙肾上腺素的方法培育出药物心肌毒性的小鼠模型。应用实时PCR技术分析注射6 h后的小鼠血浆候选miRNA(miR-1、miR-133a、miR-208a以及miR-499-5p)的浓度,并与cTnI、BNP水平做对照。结果表明,所有候选miRNA均能先于BNP而发生明显改变:miR-208a作为评价药物心脏毒性的效力优于cTnI (353倍vs.171倍),miR-499-5p、miR-133a以及miR-1分别为11.7倍、3.4倍以及2倍。

蒽环类化疗药物 蒽环类广谱抗肿瘤药物的广泛使用受到其剂量累积性心脏毒性的限制。在人体中以1～3 mg/kg多柔比星持续注射数周即可引起心脏毒性症状[17]。虽有右丙亚胺——Ⅱ型拓扑异构酶(topⅡ)抑制剂以及铁离子螯合剂等心脏保护制剂,然而其治疗时限及临床疗效均需在毒性检测指标的指导下作出判断。

在一项多柔比星诱发慢性心脏毒性的大鼠实验中[18],研究者以生理盐水以及累积剂量分别为6、12、18、24 mg/kg的多柔比星经尾静脉注射。结果发现,传统血浆标志物cTnT仅在多柔比星累积剂量为18 mg/kg及以上时才会表现出显著升高[(0.026±0.005 ng/mL,P<0.05)];当且仅当多柔比星累积剂量为24 mg/kg时,大鼠心肌组织光镜下才可见空泡样变性。该研究同时检测了1 179种特异性血浆miRNA,其中,miR-34a是唯一一项当D0X累积剂量最低为6 mg/kg时即表现出显著升高的指标(1.5倍,错误发现率为0.000),并且随药物积累浓度而呈上升趋势(R2=0.686,P<0.000 1);此外,累积剂量为12 mg/kg时,促心肌肥厚因子miR-150的表达随着miR-34a表达上调而显著下调;累积剂量为18 mg/kg时,促心肌肥厚因子miR-21、miR-221以及miR-222同miR-150一起呈高水平表达;累积剂量自18 mg/kg增加至24 mg/kg,血浆miR-208b水平也显著升高(2.3倍至8.2倍)。由此不难得出,miR-34a是预测多柔比星引发心脏毒性的敏感指标。

神经调节蛋白ErbB特异性表达于已分化的心肌细胞,对维持成年人心脏正常收缩意义重大。临床观察发现,蒽环类联合针对ErbB2的曲妥珠单克隆抗体治疗乳腺癌,可增加患者充血性心力衰竭的风险。Horie等[19]行腹腔注射多柔比星(20 mg/g)预处理新生小鼠心肌细胞,发现注射后1天ErbB4表达明显受到抑制(20%vs.100%,P<0.01)的同时,蒽环类可剂量依赖性激发miR-146a相应表达上调(7倍,P<0.01),并通过靶向抑制ErbB4表达来引发心肌细胞凋亡。进一步实验验证,通过“诱饵”基因诱导miR-146a表达缺失后检测出ErbB4表达上调,多柔比星引发的心肌细胞凋亡显著减少(65%vs.100%,P<0.05);而培育出的ErbB4基因表达缺失小鼠,其心肌细胞在高表达的miR-146a作用下凋亡增强(100%vs.60%,P<0.01)。以上结果提示miR-146a在检测蒽环类药物心肌毒性方面具有很大的潜在价值。

Chaudhari等[20]在人类多能干细胞诱导分化的心肌细胞中监测多柔比星致心脏毒性的“金标准”——miRNA。研究者用156 nmol/L的多柔比星对细胞进行2天或6天的重复暴露,14天后发现,有3种miRNA可以先于传统细胞毒性标志物乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)而上调表达并在药物洗脱后仍呈持续性表达——miR-182-5p(13倍,P<0.05)、miR-4423-3p (4倍,P<0.05)、miR-34c-5p (5倍,P<0.05),提示这3种miRNA或可成为评价多柔比星心脏毒性的早期敏感标志物。

Caterina等[21]在慢性多柔比星心脏毒性小鼠模型中首先筛选出5种候选组织miRNA,他们均在多柔比星单独(每周3 mg/kg)注射4周后呈持续性剂量依赖性高表达——miR-208b(3.23倍,P<0.05)、miR-215 (51.42倍,P<0.05)、miR-216b (324.17倍,P<0.05)、miR-34c (2.25倍,P<0.05)和miR-367 (74.69倍,P<0.05),且miRNA表达上调先于组织病理发生空泡样改变。其中,miR-216b敏感性最高,其表达水平在药物剂量仅为1 mg/kg、连续注射2周后即可升高为基线水平的3.82倍(P<0.05)。随后,研究者用多柔比星联合右丙亚胺注射小鼠2～6周,5种候选miRNA表达水平均未受到影响(P<0.01),结果提示其具有临床使用价值。他们还阐述了多柔比星致心脏毒性的分子机制可能为miR-34c在转录后水平靶向诱导Sipal mRNA表达改变以启动自噬进程。

循环miRNA早期诊断价值 虽然多项研究证实miRNA在诊断心肌病变中具备良好潜力,但其具体参数及诊断效力迄今众说纷纭。以miR-423-5p为例,Tijsen等[22]的多中心临床试验第一阶段采集12例HF患者以及12例健康人的血液标本,在108种miRNA中筛选出HF患者显著表达的7种候选miRNA作为第二阶段试验的基础,分别为miR-18b*、miR-129-5p、miR-1254、miR-675、miR-622、HS-202.1和miR-423-5p;第二阶段试验招募39例健康人为对照组,20例由非HF因素引发呼吸困难的患者为非HF组,30例由HF因素引发呼吸困难的患者为HF组。结果发现miR-423-5p、miR675以及miR18b*在健康人与呼吸困难患者之间呈显著差异表达(P<0.05)。研究者进一步采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)以及AUC筛选了能区分由HF因素或非HF因素引起呼吸困难的miRNA,发现miR-423-5pAUC显著高于miR675与miR18b*(0.83vs.0.71vs.0.60,P<0.05)。而且,以传统HF指标proBNP作为对照, miR-423-5p也表现出良好的相关性(r=0.43,P=0.002)。然而,Kumarswamy等[23]对上述研究中样本量过少且未行年龄匹配以排除干扰等方面提出质疑。

紧接着,Seronde等[24]在急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)患者中评估了血浆miR-423-5p水平与疾病诊断和判断长期预后的关系。试验队列入选294例发生急性呼吸困难的患者,其中236例为入院4 h后血浆BNP水平升高至正常10倍并诊断为AHF者,其余58例为非心源性呼吸困难。验证队列由771例存在明显循环超负荷证据的AHF患者组成。研究结果发现,与传统HF标志物BNP相比,心肌肥厚特异性miR-1、血管生成特异性miR-126、凋亡特异性miR-23、纤维化相关miR-21以及急性HF特异性miR-423-5p均不能作为AHF的诊断指标(AUC:0.97vs.0.7,P<0.001)。随访1年时,血浆miR-423-5p高水平与再入院风险最低(OR=0.7,95%CI:0.53～0.93,P=0.01),此时LVEF下降也与AHF再发入院有关(OR=2.25,95%CI:1.16～4.34,P=0.01)。随访20个月后, 119例患者再发急性呼吸困难入院,154例患者死亡。随访时间延长至2年,血浆miR-423-5p浓度位于下四分位数者死亡率最高(P=0.02)。血浆miR-423-5p高水平表达提示患者长期预后良好。

结语 基于上述研究结果,不难发现miRNA在HF、AMI、HCM、AF以及药物性心脏毒性中具备诊断与监测中的价值,循环miRNA有可能成为心血管疾病早期诊断、预测患者预后、探究发生机制以及治疗等方面的最具潜力的生物标志物(表1)。其优点在于:(1) 循环miRNA稳定性高,不易被RNA酶水解,可以在循环血液中持续存在,具有良好的稳定性。(2) 与其他受到诸多使用限制的诊断技术或有创检查相比较,循环miRNA获取简便,可重复测量。(3) 循环miRNA具有显著的器官、组织以及特定病理生理特异性,且miRNA的表达改变先于蛋白质,使得其作为监测特定疾病状态成为可能。但仍存在以下问题:(1) 目前的试验样本量有限,且多为回顾性研究,仍需要更多独立的前瞻性队列研究进一步验证。(2) 同一种miRNA可以在不同类型的疾病中高表达,在同一种疾病类型中也可有多种miRNA同时高表达。这一现象提示我们,在探索诊断疾病的新方法中单独依靠循环miRNA证据不足,仍需联合其他检测方法简便、可重复性高的诊断手段。(3) 不同的研究中循环样本采用血清或是全血会带来迥异的结果,且后续样本中miRNA的分析技术与结果判断标准不统一,使得研究结果缺少一致性。(4) 细胞特异性miRNA转运入血清或血浆的机制尚不明确,难以解释部分实验结果中个别miRNA呈疾病特异性低表达的原因。综上所述,目前的研究尚待进一步加强和深入,以发现能够精准诊断各种心脏病变的特异性miRNA指标。

表1 不同心肌病变下的循环miRNA生物标记物Tab 1 Circulation miRNA biomakers across different cardiopathologic conditions

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Research progress of circulating miRNA in the diagnosis of myocardial lesions

ZHANG Chu-jie1,2,3, CHENG Lei-lei1,2,3△

(1DepartmentofEchocardiography,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China;2ShanghaiInstituteofCardiovascularDisease,Shanghai200032,China;3ShanghaiInstituteofMedicalImaging,Shanghai200032,China)

MicroRNA(miRNA) is a class of 19-25-nucleotide non-coding RNAs that plays an important role in cellular proliferation,differentiation,development as well as cell death.The miRNA that can be detected in the plasma is known as circulating miRNA,and it can exist stable in the circulation of the blood.Recently,circulating miRNA has been increasingly suggested as novel potential biomarkers of a series of myocardial lesions.This review article summarized the progress of clinical and experimental studies of circulating miRNA as early diagnosis index for cardiopathologic conditions,including acute myocardial infarction,heart failure along with drug-induced cardiotoxicity.

circulation miRNA; biomarker; acute myocardial infarction; heart failure;hypertrophic cardiomyopathy; atrial fibrillation; drug-induced cardiotoxicity

国家自然科学基金(81201095);复旦大学附属中山医院优秀骨干计划(2015ZSYXGG04)

R542.2+2

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.01.019

2016-04-08;编辑:王蔚)

△Corresponding author E-mail:cheng.leilei@zs-hospital.sh.cn

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81201095) and the Program of Excellent Backbone of Zhongshan Hospital,Fudan University (2015ZSYXGG04).