芎芍胶囊治疗心血管病研究进展

袁蓉+王燕+丛伟红+陈可冀

[摘要] 血管疾病有高发病率和高死亡率的特点，世界卫生组织的《健康统计报告2016》将其列为全球死亡首因。近年来，心血管疾病的中医药治疗和应用逐渐受到重视，中西医结合治疗心血管病更取得了长足的进展。芎芍胶囊是陈可冀院士根据经典活血化瘀复方血府逐瘀汤化裁而来，由川芎、赤芍有效部位构成，对冠心病心绞痛、经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）术后再狭窄、动脉粥样硬化、血脂异常等均有显著疗效。该文对芎芍胶囊治疗心血管病的基础和临床研究最新进展进行综述，以期为临床合理用药提供参考，为中西医结合理念指导下的中药新药研发及应用提供范例。

[关键词] 芎芍胶囊； 冠心病； 动脉粥样硬化； 经皮冠状动脉介入（PCI）； 血脂异常

[Abstract] Cardiovascular diseases have the characteristics of high morbidity and high mortality， and are recognized as the first cause of death by World Health Organization in World Health Statistics 2016. In recent years， traditional Chinese medicines have been widely applied in the treatment of cardiovascular diseases， while studies for integrated traditional Chinese and western medicines for treating cardiovascular diseases have made a great progress. Xiongshao capsule was developed by Academician Chen Keji according to classic formula Xuefu Zhuyu decoction and composed of effective parts of Rhizoma Ligusticum Wallichii and Radix Paeonia Rubra， with remarkable therapeutic effects on angina pectoris， restenosis after percutaneous coronary intervention（PCI）， atherosclerosis， dyslipidemia and so on. In this review， basic and clinical studies for the effect of Xiongshao capsule in treating cardiovascular diseases were reviewed to provide reference for reasonable clinical use and example for new traditional Chinese medicine development and application under the guidance of theory of integrated traditional Chinese and western medicines.

[Key words] Xiongshao capsule； coronary heart disease（CHD）； atherosclerosis； percutaneous coronary intervention （PCI）； dyslipidemia

世界衛生组织的《健康统计报告2016》表明，心血管病死亡率居全球非传染性疾病首位，占总死亡率的46%[1]。动脉粥样硬化后不稳定斑块的破裂、血栓形成是造成急性心血管事件最重要的病理基础，严重威胁着人类健康。虽然新技术和新药物不断出现，但影响心血管病的因素众多，针对单因素的治疗获益有限，不能全面阻止疾病的发生和发展。以整体调节和辨证论治为特色的中医药在心血管疾病治疗中逐渐显现出优势，在改善临床症状和生存质量、减少并发症的发生、提高临床疗效及远期生存率等方面比西医药更佳。

芎芍胶囊是由国医大师陈可冀院士根据《医林改错》血府逐瘀汤化裁而来。在国家八五、九五、十五期间，结合现代技术的进展，本团队充分利用中西医结合的优势对芎芍胶囊治疗心血管病的作用及机制开展了一系列基础与临床研究，涉及细胞、蛋白、分子、基因等不同水平和层面，较深入地揭示了芎芍胶囊治疗心血管病的疗效、机制和适用症，有力推动了活血化瘀中药抗心、脑血管病的研究，同时造福了广大患者。

1 芎芍胶囊的来源

芎芍胶囊来源于活血化瘀名方血府逐瘀汤，出自清代王清任《医林改错》，是由方中2味主药川芎、赤芍的有效部位优化配伍而成，功能活血化瘀、畅通血脉，治疗心血管相关病变或疾病特别是冠心病、动脉粥样硬化、血脂异常等疗效确切。冠心病属于“胸痹”、“心痛”范畴，动脉粥样硬化属于“脉痹”范畴，其主要病因为血瘀，因此活血化瘀为治疗大法。芎芍胶囊中，川芎辛温无毒，《神农本草经》言其“主中风入脑头痛，寒痹”，功能消瘀血，养新血，“上行头目，中开郁结，下行血海，旁通络脉，为血中之气药”，可以活血行气，祛风止痛。现代研究证实，川芎中有效成分川芎嗪有改善心肌供血、抗凋亡、抗炎、改善内皮功能和心肌代谢、保护心肌细胞等作用[2]；川芎总酚有扩张冠脉、改善心肌供血、抑制血栓素A2、抑制血管平滑肌细胞收缩等功能[3]。赤芍苦平无毒，《神农本草经》言其“除血痹、破坚积寒热疝瘕、止痛”，可疏通血脉、活血化瘀。现代研究证实，赤芍中有效成分芍药苷也有扩张血管、增加冠脉血流量和心肌血流供应、保护缺血心肌、抗血小板聚集、抗血栓形成、促进血管新生等作用[3-4]。二药合用，寒温相济，理气活血，对改善患者全身的血瘀状态有良效。

2 芎芍胶囊的药效及作用机制研究

研究发现，芎芍胶囊干预心血管病可能与几个主要环节有关。①抗血小板聚集。研究显示，芎芍胶囊可抑制血小板钙结合微丝蛋白的表达，减少血浆纤维状肌动蛋白和血小板钙离子的平均荧光强度，从而发挥抗血小板聚集的作用[5]；可降低血小板膜糖蛋白CD62P和CD63的水平，减少血浆纤溶酶原激活物抑制物-1和血栓素B2含量，抑制血小板活化，改善凝血功能[6]。②抗炎。大量研究显示，芎芍胶囊可降低血清中白介素-2和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，降低主动脉组织中NF-κB p65的水平，减轻炎症反应[7-8]。③抗心肌缺血。有研究证实，芎芍胶囊可使心肌缺血再灌注大鼠心肌梗塞面积缩小，心肌酶、心肌单核细胞趋化蛋白-1，TNF-α含量和炎性细胞浸润数量显著降低，有效改善心肌缺血程度[9]。④促血管新生。研究表明，芎芍胶囊可促进心肌梗死大鼠缺血区局部血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）的表达，有促进缺血心肌血管新生的作用，同时提高心功能[10]。芎芍胶囊还可促进人脐静脉内皮细胞增殖，并升高促血管生成素，表皮细胞生长因子（epidermal growth factor，EGF），bFGF，VEGF[11-12]，血管细胞黏附分子-1，细胞间黏附分子-1，E选择素水平等[13]从而促血管新生。⑤调脂稳定斑块。芎芍胶囊可降低血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）和低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，升高高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和载脂蛋白A（apolipoprotein A，ApoA）水平，上调动脉粥样硬化兔肝脏三磷酸腺苷结合盒转运体A1和卵磷脂胆固醇酰基转移酶的mRNA表达，促进肝脏胆固醇代谢和逆转运，降低血清髓过氧化物酶水平，进而改善血脂，稳定斑块[14-16]。芎芍胶囊不仅可适度调节兔动脉粥样硬化主动脉壁内小凹蛋白-1及亲环素A的表达，促进血管平滑肌细胞的胆固醇逆转运，进而减少动脉壁细胞内脂质沉积，从而抑制斑块形成[8]；还可抑制血管壁和血清中基质金属蛋白酶-3（matrix metalloproteinase-3，MMP-3），MMP-9及相关因子表达，从而稳定斑块[17]。⑥保护内皮。研究发现，芎芍胶囊能显著降低动脉粥样硬化兔血浆内皮素（endothelin-1，ET-1）水平，升高一氧化氮水平，抑制血管内膜ET-1 mRNA表达，上调血管内皮合成型一氧化氮合酶（constitutive nitric oxide synthase，cNOS）、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）及内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）mRNA的表达[18-19]，有良好的保护内皮细胞功能的作用。⑦改善血管重构。芎芍胶囊可上调动脉粥样硬化兔损伤血管部位MMP-1 mRNA的表达，调节血管壁胶原酶的活性和含量，减少内膜增生和增殖指数，抑制內膜增生[20]，同时降低血浆血管紧张素Ⅱ，抑制血管平滑肌迁移、增殖，促进血管平滑肌凋亡，从而抑制病理性血管重构，抑制晚期管腔丢失[18，21]。

3 芎芍胶囊的临床研究

多年研究发现，芎芍胶囊对冠心病心绞痛、经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）术后再狭窄、动脉粥样硬化、血脂异常等心血管相关疾病及病变均具有显著疗效。

3.1 冠心病心绞痛 芎芍胶囊对冠心病心绞痛疗效明确，具有良好的临床应用价值。1项纳入70例患者的冠心病心绞痛临床研究提示，芎芍胶囊可有效改善不同类型的心绞痛症状，降低高敏C反应蛋白水平[22]，改善缺血心电图异常改变、硝酸甘油消耗量及血液流变学变化[23]。研究还显示，芎芍胶囊对冠心病稳定性心绞痛心血瘀阻证有显著疗效，可减轻心绞痛的程度及持续时间，改善心电图及胸痛、胸闷、心悸等临床症状[24]，说明临床辨证运用芎芍胶囊可取得较佳疗效。

3.2 PCI术后再狭窄 芎芍胶囊可有效防止介入术后再狭窄。1项纳入335例患者的多中心随机双盲安慰剂对照研究中，研究者在西药常规治疗基础上加服芎芍胶囊6个月，用血管造影观察PCI术后1，3，6月的血管再狭窄程度，并随访1年观察死亡、非致命性心肌梗死、冠状动脉搭桥手术、重复血管成形术等终点事件，结果显示芎芍胶囊可显著降低再狭窄率，增大最小管腔直径，减少主要不良心脏事件的发生率，降低PCI术后3，6个月的心绞痛复发率，6个月随访期间无明显不良反应，治疗安全有效[25]。大量研究观察了芎芍胶囊对再狭窄率、心绞痛复发率、临床终点事件发生率和血瘀证计分的影响，发现再狭窄率均显著降低，管腔丢失减少，血瘀证计分降低，血瘀状态改善，临床终点事件发生率降低，治疗安全有效，说明常规治疗基础上加用芎芍胶囊可防治PCI术后再狭窄[26-28]。同时芎芍胶囊治疗冠心病患者PCI术后再狭窄的系统评价更进一步证实了芎芍胶囊有效性[29]。

3.3 动脉粥样硬化 芎芍胶囊治疗动脉粥样硬化有良好的疗效。在颈动脉粥样硬化临床试验中，芎芍胶囊可抑制新生内膜增殖，减少颈动脉内中膜厚度，调控血管重构，使斑块体积指数明显降低，管壁面积减少，表明其发挥了明确的抗动脉粥样硬化作用[18]。另一项40例的临床研究显示芎芍胶囊可调节血管活性因子，降低ET-1，升高NO和NO/ET-1，改善动脉粥样硬化患者内皮依赖性血管舒张功能[30]。研究还显示，芎芍胶囊可能通过降低血脂、升高降钙素基因相关肽、抑制血小板聚集、改善内皮细胞功能等，对动脉粥样硬化斑块有消减作用[18]。

3.4 血脂异常 芎芍胶囊可有效改善血脂。在40例颈动脉粥样硬化患者的临床研究中，治疗组给予芎芍胶囊，对照组给予普罗布考，服药3个月后观察血脂水平，结果证实芎芍胶囊和普罗布考均可明显降低患者血清TG，TC，LDL-C的水平，同时芎芍胶囊还能升高HDL-C，降低TC/HDL-C和ApoB/ApoA的水平，普罗布考组则无明显变化，提示芎芍胶囊在调脂方面可能较普罗布考有明显的优势[18]。另有研究观察芎芍胶囊对冠心病心绞痛患者血脂水平的影响，发现治疗后与治疗前相比，血清TC，TG，LDL-C均显著降低，同时HDL-C升高，表明芎芍胶囊对血脂异常患者的血脂水平有较好的调节作用[31]。

4 小结与展望

芎芍胶囊研究从最初的心绞痛、动脉粥样硬化临床研究开始，至今已历时15年，研究内涵逐步扩展到炎症反应、血管重构、血管新生、血脂、内皮功能等机制研究以及PCI术后再狭窄的大规模多中心研究，并针对芎芍胶囊治疗PCI术后再狭窄的临床疗效做了系统评价，不仅在临床上造福患者，在科研上也取得了丰硕成果，展现了中医药的魅力所在。

芎芍胶囊的既往研究融合了中西医两方面的特色和优势。本团队通过运用现代技术提取活血化瘀药川芎、赤芍的有效组分，测定方中有效成分的含量，筛选有效组分最佳疗效比例，进行一系列的药代、药效实验，并运用大规模多中心随机双盲对照研究观察其临床疗效，证实了芎芍胶囊在心血管病治疗中独特的活血化瘀疗效和多靶点、多途径的作用机制。芎芍胶囊的研究历程也表明，中西医各有所长，二者的相互融合将会为中药新药研发和应用带来更大的潜力和前景。

尽管现有关于芎芍胶囊的研究已证实其治疗心血管疾病的疗效和可能的药效机制，但是目前除治疗PCI术后再狭窄的临床证据等级较高外，其余的证据等级均较低，未来仍需要更多证据来逐步搭建芎芍胶囊治疗心血管病的网络体系。例如，芎芍胶囊能够促进心肌梗塞区的血管新生而改善心肌缺血，能抑制动脉粥样硬化的血管重构，但血管新生和血管重构之间的关系及其对心血管病的影响、芎芍胶囊对心肌缺血和动脉粥样硬化的作用与血管新生和血管重构的相关性等问题还需进一步探究。今后的中药复方研究工作，还需要借助西医临床研究的经验，进一步开展大样本、多中心的随机双盲对照研究，并深入探究中药的作用机制，从而客观评价中药的临床疗效，通过中西医结合更好的为人类健康做贡献。

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