米非司酮在妇产科的临床应用及研究进展

天津市第二医院（300250）郭玮

米非司酮原代号RU-486，由法国Roussel-Uclaf公司于1982年研制成功。米非司酮是甾体类药物，属于去甲睾酮衍生物，是常见的终止妊娠类药物。其主要临床作用为拮抗孕激素，通过非竞争性抗雌激素作用抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，提高患者子宫平滑肌对前列腺素的敏感性，促进子宫颈软化和宫颈管松弛[1][2]。米非司酮能够通过抑制子宫肌瘤组织中的雌激素受体、孕激素受体以及血管内皮生长因子的表达，减少微血管密度，阻断正常的分泌，能够竞争性与雌激素受体结合，产生较好的拮抗效果，促进增生的内膜发生静止期改变，增强细胞凋亡活动，从而有效抑制子宫肌瘤的生长[3][4]。现将米非司酮在妇产科的临床应用及研究进展综述如下。

1 米非司酮的药理作用

米非司酮是炔诺酮的衍生物，是在11β位上的4-二甲胺苯基和17α位上的丙炔基侧链，这一点与炔诺酮不同，17α位上的取代基与孕激素受体的结合力较强，与抗孕激素作用密切相关[5]。由于糖皮质激素受体的C-末端氨基酸与孕激素受体序列1/2以上是相同的，因此，孕激素受体在抗孕激素作用的同时，其抗糖皮质激素样作用会呈现出不同的程度，但由于其体内的激素浓度是孕酮的1000倍，因此，治疗剂量的米非司酮以抗孕激素效应为主，只要大剂量使用米非司酮时，才会呈现为抗糖皮质激素样作用。

2 米非司酮的药代动力学特征

吸收快是米非司酮的药代动力学特征，用药后达到峰值时间只需0.81h，血药峰值2.34mg/h，但存在着明显的个体差异，半衰期较长，在体内消除缓慢，一般需要34h，且用药后体内微摩尔血清浓度高[6][7]。米非司酮的血清药代动力学需要血清转运蛋白-al-酸性糖蛋白来调节[8]，血清转运蛋白-al-酸性糖蛋白进入人体后生成具有生物学活性的代谢产物，且用药剂量越大，作用越显著，原型药物及其活性代谢产物具有抗孕激素和抗糖皮质激素的作用。

3 米非司酮终止早期妊娠的作用

米非司酮是甾体类药物，能提高患者子宫平滑肌对前列腺素的敏感性，使子宫颈软化、宫颈管松弛。米索前列醇是前列腺素类药物的衍生物，能刺激子宫内源性前列腺素的分泌，增强子宫的收缩能力，促进胎囊尽快排出体内。单纯口服米非司酮成功率仅为67%。临床通常采用米非司酮、米索前列醇两种药物作为人工流产手术前的治疗药物，能发挥出两种药物的协同作用，不仅减少了人工流产术中扩张宫颈的操作，也减小了人工流产术带来的子宫破裂及穿孔风险。研究表明，在采用米非司酮联合米索前列醇对1820例终止早孕的研究中，完全流产率高达91.43%，且不良反应低。用药方法：米非司酮25mg，用药前禁食2h，2次/d，治疗3d。第4天服用米索前列醇0.6mg。

4 米非司酮治疗子宫腺肌病

米非司酮属于去甲睾酮衍生物，主要临床作用为拮抗孕激素，阻断正常的分泌，能够竞争性与雌激素受体结合，产生较好的拮抗效果，进一步使增生的内膜发生静止期改变，细胞凋亡活动增强；同时能够下调雌激素和孕激素水平，抑制异位子宫内膜细胞的继续增加，并能够显著降低患者疼痛。研究表明，将83例子宫腺肌病患者采用随机数法将患者分为实验组42例和对照组41例，对照组单纯采用放置左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)，实验组在此基础上加用米非司酮。用药方法：于月经周期的第3～5d由专业医生将LNG-IUS放置在患者子宫，向患者详细交代LNGIUS治疗的优势及特点，并告知治疗前后可能出现的不良反应现象，于距离宫颈口位置2cm左右将尾丝剪断；实验组患者在月经周期第1～3d内单次口服非司酮片100mg，上次口服时间应在放置LNG-IUS前1d，治疗3个月后对疗效进行观察，研究结果提示，实验组子宫内膜厚度明显改善，且VAS疼痛评分均低于对照组患者，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

5 米非司酮终止中期妊娠的作用

以往终止中期妊娠多采用钳刮术，但手术并发症较多，且会给孕妇带来一定痛苦。近年来，米非司酮联合米索前列醇终止较大孕周围的妊娠已经逐渐取代了钳刮术。邓代玉等报道，米非司酮联合米索前列醇阴道用药诱导10～16周后，妊娠的流产效果优于口服用药，但胎儿胎盘排出后，是否需要清宫目前尚不统一。

6 米非司酮在足月妊娠中的作用

米非司酮联合米索前列醇对蜕膜及绒毛的影响较轻，因此，二种药物联合可用于足月妊娠促宫颈成熟。研究表明，米非司酮联合米索前列醇对胎儿血供的营养摄取影响较小，用药是安全且可靠的，与小剂量催产素的临床效果比较，米非司酮联合米索前列醇用药更能够缩短产程，胎儿窘迫、新生儿窒息等的发生率明显下降，且剖宫产率明显下降。

7 米非司酮对稽留流产及过期流产的作用

稽留流产在临床中较难处理。稽留流产是指胚胎或胎儿在宫腔内死亡而未能及时排除。由于胚胎组织机化后会与子宫壁紧密粘连，剥离难度大，且清除不及时还会导致凝血功能障碍。研究显示，对比米非司酮联合米索前列醇联合用药与利凡诺治疗稽留流产的效果，研究结果提示，联合用药作用明显优于利凡诺，有效率达90.9%。温广玉等报道，米非司酮联合米索前列醇联合用药用于治疗停经12～27周的过期流产，成功率也高达97.5%，可见联合用药是一种有效、安全、可靠的方法。

8 米非司酮对异位妊娠的作用

米非司酮是一种孕酮受体拮抗剂，可以拮抗孕酮，其与孕激素受体竞争性结合，对胚胎绒毛组织进行破坏，破坏妊娠的绒毛组织及蜕膜，降低患者血β-HCG值，释放内源性前列腺素，致黄体萎缩，促使孕囊坏死。姜金希报道，对45例异位妊娠患者给予氨甲基叶酸联合米非司酮治疗，用药方法：氨甲基叶酸静脉剂量为1mg/(kg·d)，24h后用亚叶酸钙解救剂量为氨甲基叶酸1/10，每次氨甲基叶酸静注时间控制在4h内。氨甲基叶酸给药第4天开始，晨起空腹口服米非司酮50mg，2h后进食，晚间九点口服米非司酮50mg，2h进食，连续治疗4d。结果提示治愈率达88.9%。研究显示，米非司酮的疗效与甲氨蝶呤治疗异位妊娠效果相仿，但米非司酮不良反应小，两种药物联合使用可提高异位妊娠的治愈率。

9 小结

米非司酮在多种妇产科疾病的治疗中均取得了较好的疗效，不良反应较小，安全系数高，要将其更好、更合理地应用于各类疾病还需从基础和临床两方面进行研究，相信随着米非司酮作用机制及应用研究的进一步深入，在妇产科的应用会日趋成熟。