益生菌辅助治疗新生儿黄疸作用机制的研究进展

凌瑶君，逯军

(中南大学湘雅医学院附属海口医院，海口570208)

益生菌辅助治疗新生儿黄疸作用机制的研究进展

凌瑶君，逯军

(中南大学湘雅医学院附属海口医院，海口570208)

由于新生儿在胆红素的来源、运输、肝内结合、排泄和再循环方面存在诸多问题，使得黄疸成为新生儿时期最常见的临床症状之一。益生菌作为有益于宿主健康的活的微生物，随着其有益作用不断被发现，现已广泛用于许多疾病的辅助治疗。益生菌辅助治疗新生儿黄疸的作用机制为调节肠道菌群、维持正常肠蠕动促进结合胆红素排泄、降低肠道pH值、使肠道内β-葡萄糖醛酸苷酶活性降低而减少胆红素肠肝循环、提高肝脏结合胆红素的能力、改善喂养不耐受等。

新生儿黄疸；益生菌；作用机制

由于新生儿时期存在胆红素生成增多、胆红素肠肝循环增加、胆红素排泄减少、血浆白蛋白联合胆红素的能力不足和肝脏处理胆红素的能力差等问题，因此50%～60%的足月儿和80%的早产儿可出现新生儿黄疸[1]。绝大多数新生儿黄疸是一种良性疾病，仅部分新生儿(尤其是早产儿)脂溶性的未结合胆红素可透过发育不完善的血脑屏障，沉积在中枢神经系统导致神经功能障碍，严重影响患儿日后的生活质量，严重者甚至引起死亡。新生儿黄疸是一种容易诊断且需要积极处理的疾病，治疗可选择的方法主要包括蓝光照射、动静脉途径换血、药物治疗、基因治疗等。益生菌——有益于宿主健康的活的微生物，是一种非病原微生物，宿主摄入后能对其生理或健康产生有益作用[2]。随着消化道的微生物群定殖被证实与胃肠道疾病甚至肠道外疾病有关[3]，益生菌成为近年来的研究热点，加之其有益作用的不断发现，使得益生菌的使用日益广泛。其可通过刺激机体特异性及非特异性免疫功能、改善宿主肠道黏膜表面菌群或酶的平衡而产生超过其固有基础营养价值的有益作用[4]。目前国内外均已报道过益生菌有效用于黄疸的辅助治疗，刘辉[5]在治疗轻、中度新生儿黄疸时应用枯草杆菌二联活菌颗粒(妈咪爱)联合茵栀黄，结果妈咪爱被发现可提高单用茵栀黄的治疗效果。Demirel等[6]使用布拉氏酵母菌联合蓝光治疗极低出生体质量早产儿黄疸，可减少极低出生体质量儿黄疸光疗时间。本文就益生菌辅助治疗新生儿黄疸的作用机制进行综述。

1 调节肠道菌群

身体的生长发育、新陈代谢、免疫应答和抵抗疾病的能力与微生态平衡密切相关。而肠道是机体正常微生物菌群数量最大、种类最多的场所，因此在维持人类健康中起至关重要作用的是肠道的微生态平衡。肠道菌群数量的改变、肠道菌群组成的改变、肠道菌群的定位转移等可引起菌群失调，导致疾病的发生，这均属于肠道微生态平衡的破坏。超过1 800种细菌群落在人体的胃肠道内，其与宿主相互影响、相互作用，共同维持肠道的微生态平衡[7]。厌氧菌已被证实是肠道正常菌群中的大部分微生物菌群，其中对宿主最重要的有益菌是双歧杆菌、乳酸菌等。依据所含的微生物不同，目前国内外研制出的益生菌可分为细菌制剂和真菌制剂两类。以双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊(贝飞达)为代表药物的细菌制剂，其为原籍菌制剂，所含菌株直接来自肠道原籍菌群，口服后可补充粪肠球菌、双歧杆菌、乳杆菌等原籍菌发挥作用[8]。以妈咪爱为代表的细菌类共生菌制剂，所使用的菌株枯草杆菌来源于人体肠道以外，服用后既能与原籍菌共存，又促进原籍菌的生长与繁殖。有效成分为耐热、耐酸、耐胆汁、耐消化酶的非致病性布拉氏酵母菌的真菌益生菌制剂——亿活，可以通过释放多胺类物质、消耗肠道内的氧气等机制建立有利于肠道正常菌群生长的厌氧环境，从而促进肠道内正常菌群如乳酸杆菌、拟杆菌、双歧杆菌及消化性链球菌等生长[9]。而新生儿高胆红素血症的原因之一，是出生后一周内肠道内相对缺乏菌群将结合胆红素转换为粪胆原和尿胆原。故临床上无论使用细菌类或真菌类益生菌制剂均能增加肠道内正常菌群数量，减少有害菌，胆红素被增加的正常菌群还原成粪、尿胆原随粪便排出体外，有益于黄疸消退[10]。这得到了Liu等[11]的验证，即贝飞达可促进新生儿肠道正常菌群生长，可降低血清胆红素水平而加快黄疸消退。与此同时肠道内正常菌群的生长代谢改变了肠道的微碱性环境，降低β-葡萄糖醛酸苷酶(β-GD)活性，从而减少结合胆红素被β-GD分解为未结合胆红素的量，减少胆红素肠肝循环，有益于黄疸消退。

2 维持正常肠蠕动促进胆红素排泄

胃肠功能的正常与否直接影响人体的身体健康，而正常胃肠功能取决于正常的肠道蠕动能力。对于人类健康至关重要的肠胃蠕动是促进人体新陈代谢的一个重要步骤。进入到小肠内的食物已由胃初步消化，其所含的营养物质在小肠内被吸收时产生的蠕动即为小肠蠕动。在胃和小肠内被消化吸收后的食物残渣进入大肠，在大肠内其有益成分进一步被吸收及等待被排出体外过程中产生的蠕动即为大肠蠕动。小肠或大肠停止蠕动或蠕动减慢将对健康造成不良影响，导致食物消化不良及便秘。新生儿胎便在便秘发生时可排出延迟，导致从肝脏排出至肠道内的胆红素无法随胎便排出，加重胆红素肠肝循环进而加重黄疸。临床上无论使用细菌类或真菌类益生菌制剂均能增加肠道内正常菌群数量，而肠道内正常菌群可分解发酵乳糖产生有机酸等酸性代谢产物，增加肠道内渗透压，使肠腔内水分分泌增多，降低粪便黏度，且能刺激肠蠕动，而正常的肠蠕动可使大便及时排出，表现在新生儿即可使胎便及时排出，这在一定程度上有助于肠道中胆红素的排出而加快黄疸的消退[12]。因此，益生菌可通过维持正常肠蠕动的机制促进胎粪排出而有助于新生儿黄疸的消退。

3 降低肠道pH值

乳糖不断被肠道内大量生长、繁殖的正常菌群如双歧杆菌、粪肠球菌等发酵分解，大量有机酸如乙酸、乳酸、醋酸、丁酸等出现于肠道内，导致肠道pH不断下降，pH在5～5.5的范围将降低β-GD的活性，使其参与的特异酶促反应速度降低，肠道内由结合胆红素转换而来的未结合胆红素减少，从而有益于减轻黄疸。同时这增加了胆红素转变为粪、尿胆原随排泄物排出体外的量，有助于新生儿黄疸的消退。而在肠道菌群紊乱时，发挥致病作用的肠道内过路菌大量生长繁殖引起肠道内源性感染，致使肠道内优势菌群数量明显下降，双歧杆菌等优势菌群明显减少将导致产酸能力随之明显下降，肠道内pH值将升高，β-GD活性随之增强，最终胆红素肠肝循环增加，黄疸加重。故应用益生菌可建立肠道正常菌群，维持肠道微生态稳定，其酸性代谢产物可使肠道内pH降低而有助于新生儿黄疸消退。

4 降低肠道内β-GD活性

作为人体一种基本现象的胆色素肠肝循环，把胆红素、胆素原(粪、尿)和胆素(粪、尿)三种物质的循环均包括在内[13]，且在生命不同阶段有不同的特点。胎儿时期胆色素肠肝循环以胆红素为全部内容，因为胎儿时期肠道无菌、胆素原和胆素均极少。新生儿时期胆色素肠肝循环呈过渡状态，早期新生儿肠道内缺乏细菌且菌群量少，肝脏排泄到肠道内的结合胆红素无法被细菌还原成粪、尿胆原，而被分解为未结合胆红素，保持了胎儿时期胆色素肠肝循环的特点是以未结合胆红素为主。β-GD是参与胆红素肠肝循环的重要酶，能分解结合胆红素的胆红素-葡萄糖醛酸酯键，使其转换为未结合胆红素。而小肠能将非极性、脂溶性的未结合胆红素吸收进入血循环而加重黄疸。出生后一周内应用L-门冬氨酸等β-GD抑制剂，可降低肠道内β-GD活性，增加大便胆红素的排泄减轻黄疸。β-GD在肠壁内pH偏碱性环境时活性增高，分解胆红素-葡萄糖醛酸酯键的能力增强，而pH降低时其分解能力随之降低，而前面有阐述到肠道内双歧杆菌、粪肠球菌等正常菌群的代谢产物可导致肠腔内出现大量酸性代谢产物使肠道pH不断下降，因此补充益生菌能增加肠道内正常菌群的数量，使肠道内酸性代谢产物增加，β-GD活性降低，从而使胆红素肠肝循环减少而有益于黄疸消退。故通过降低肠道内β-GD活性减少胆红素肠肝循环减轻黄疸，是益生菌用于新生儿黄疸的辅助治疗的作用机制之一。

5 提高肝脏结合胆红素的能力

肠-肝轴被研究者们逐步深入认识，已有报道称引起非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝炎、肝硬化等疾病的关键因素是肠道菌群失调[14]，使得肝脏疾病与肠道菌群之间的关系备受关注[15]。在维持肠道菌群稳态方面益生菌发挥着重要作用，其主要作用是建立肠道防御体系来阻断病原菌，增强免疫力，调节肠道渗透性，产生维生素等[16]。故益生菌制剂被许多学者用于治疗病毒性肝炎、酒精肝、非酒精性脂肪肝、肝癌、肝移植等肝脏疾病。因为益生菌有降低血氨的功效，这主要通过益生菌在肠道内抑制腐败菌(主要是产胺的腐败菌)生长、吸收及利用肠道内含氮的有害物质、降低肠道内pH值等机制实现，还可改善肝功指标，改善肝脏蛋白质代谢和恢复肝脏解毒功能。肝脏正常的蛋白质代谢功能与解毒功能与胆红素代谢密切相关。首先肝脏是合成白蛋白的器官，其合成的白蛋白可与未结合胆红素结合，而与白蛋白结合后的未结合胆红素不能透过血脑屏障，这无疑降低了胆红素脑病的发病率。其次未结合胆红素被转运至肝细胞前需与白蛋白结合，进入肝细胞后只有在具有正常解毒功能的肝细胞内，未结合胆红素才能被代谢转换为结合胆红素随胆汁排入肠道随粪便排出体外。因此益生菌可通过改善肝脏蛋白质代谢和恢复肝脏解毒功能，间接提高肝脏结合胆红素的能力而有益于黄疸消退。

6 改善喂养不耐受

新生儿喂养不耐受是指发生于新生儿开奶后出现的呕吐、胃潴留、腹胀、返流等现象。早产儿喂养不耐受发生率高达34.6%，这与早产儿胃肠消化吸收功能不成熟，吸吮、吞咽能力低下，出生后肠道菌群不能正常建立有关。喂养不耐受的发生将延长肠外营养时间，增加晚发感染、胆汁淤积等的发生率，影响新生儿早期生长发育及存活率。喂养不耐受的发生可打乱肠内营养计划，延长肠外营养时间，造成新生儿胃肠道摄入量不足，肠蠕动缺乏和胎粪形成减少，导致胎粪排出延迟，阻碍随胎粪一起排出的胆红素的排泄，同时喂养不耐受的发生还将影响肠道正常菌群的建立。陈艳娟等[17]发现口服益生菌可以增加早产儿肠道内正常细菌数量，促进肠道正常菌群的建立，且肠道细菌代谢过程中所产生的有机酸可刺激胃动素和胃泌素分泌增加而促进肠壁蠕动，减少喂养不耐受的发生。Rojas等[18]通过研究表明益生菌可缩短达到全肠内营养的时间，降低喂养不耐受的发生率。因此使用益生菌改善喂养不耐受可使肠道正常菌群建立提前。Demirel等[6]已发现益生菌中的布拉氏酵母菌可通过改善喂养不耐受的作用机制，降低胆红素水平并缩短极低出生体质量儿黄疸总光疗时间。因此益生菌可改善喂养，而喂养不耐受的改善使肠道正常菌群建立提前、胃肠蠕动增加，有助于黄疸的消退。而肠道内微生物菌群的正常建立与肠道内营养密切相关。

光疗作为控制新生儿高未结合胆红素血症最简单有效的方法，存在皮疹、发热、脱水、腹泻、钙和核黄素缺乏以及对睾丸、眼睛的损害不良反应，且光疗时间愈长，损伤愈重[19]。现益生菌可通过上述作用机制益于新生儿黄疸的消退，且上述作用机制之间相互影响，相互促进，因此益生菌在一定程度上可缩短新生儿黄疸总光疗时间，相应减少随着光疗时间延长而出现的损伤愈重的蓝光相关不良反应的发生率，同时能减少光疗所产生的医疗费用，减轻新生儿(尤其是早产儿)家庭的经济负担，也能节约部分医疗资源，这于新生儿个体、家庭、社会均是有益的。现已有关于益生菌在新生儿的应用和安全性的研究，到目前为止，没有益生菌过量引起的不良事件的报告[20]，故临床上使用益生菌无严重副作用，是安全的。因此临床上可推荐使用依从性好且简单易行的口服益生菌辅助治疗新生儿黄疸。

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海口市重点科技计划项目(2014-069)。

逯军(E-mail：Lu139762@163.com)

2017-05-18)