恩替卡韦联合自拟中药治疗慢性乙型肝炎患者疗效初步评价

龚 旭，张 玲

恩替卡韦联合自拟中药治疗慢性乙型肝炎患者疗效初步评价

龚 旭，张 玲

目的研究自拟中药联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者的疗效以及不良反应发生情况。方法2015年1月～2016年12月我科收治的69例慢性乙型肝炎患者，34例接受自拟中药（党参20 g，醋柴胡10 g，郁金10 g，鳖甲 30 g，丹参 20 g，龙葵 10 g，白花蛇舌草 15 g，绞股蓝 15 g，三七 10 g，片姜黄 10 g，赤芍 15 g，炙甘草 6 g，水煎 400 ml，每日1剂，分早晚温服）联合恩替卡韦治疗，35例只接受恩替卡韦治疗。应用SPSS 19.0统计软件完成数据分析处理。结果在治疗前和治疗24 w末,观察组与对照组血清ALB水平差别未见统计学意义（P＞0.05），但治疗后观察组血清TBIL水平为（20.1±4.7）μmol/L，显著低于对照组的（28.7±4.8）μmol/L（P＜0.05）；观察组血清 ALT水平为（40.9±6.8）U/L，显著低于对照组的（50.2±6.7）U/L（P＜0.05）;观察组血清 AST水平为（39.6±8.4）U/L，显著低于对照组的（52.5±8.1）U/L（P＜0.05）；治疗后，观察组和对照组血清透明质酸（HA）、层连蛋白（LN）、4型胶原（IV-C）和3型前胶原（PC-Ⅲ）水平均有所下降，其中观察组血清HA水平由[（256.3±9.3）μg/L下降至（98.3±9.1）μg/L，对照组血清HA水平由[（255.3±9.8）μg/L下降至（140.3±9.6）μg/L，观察组血清LN水平由[（241.3±7.8）μg/L下降至（110.3±7.7）μg/L，对照组血清LN 水平由[（240.4±7.8）μg/L下降至（170.5±7.9）μg/L，观察组血清IV-C水平由 [（98.4±6.8）μg/L降至（53.6±6.7）μg/L，对照组血清IV-C水平由[（98.00±6.5）μg/L 下降至（70.9±6.6）μg/L，观察组血清 PC-Ⅲ水平由[（193.6±13.2）μg/L 下降至（98.3±9.9）μg/L，对照组血清PC-Ⅲ水平由[（193.5±13.4）μg/L下降至（120.3±9.7）μg/L，显示出治疗后观察组肝纤四项指标均显著低于对照组（P＜0.05）。另外，治疗后观察组与对照组血清HBeAg转阴率和HBV DNA转阴率均未见统计学差异，而消化道症状，如腹泻、腹痛以及呕吐的发生率在观察组和对照组分别为2.9%和8.6%，差别也无统计学意义（P＞0.05）。结论自拟中药联合恩替卡韦联合治疗慢性乙型肝炎患者，两者结合一方面可以迅速抑制HBV复制，在另一方面可以发挥祖国医学治本的优势，扶正而固本，增强了疗效。

慢性乙型肝炎；中药；恩替卡韦；肝纤维化指标

肝纤维化是慢性肝损伤的一种修复反应,因为细胞外基质在肝内过量沉积,最终导致疤痕组织形成和肝硬化，甚至发生肝衰竭或者肝细胞癌[1,2]。临床上，抗病毒是目前治疗慢性乙型肝炎的主要方法[3,4]，常用药物恩替卡韦的临床疗效已经得到了认可,恩替卡韦特别适用于病毒复制活跃，血清ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性乙型肝炎患者的治疗[5,6]，但如何进行干预慢性乙型肝炎患者肝纤维化的问题，仍然是临床工作中的重点和难点。中医将本病归为“胁痛”、“积聚”、“痞块”等范畴，依据病因病机分析多具有“瘀血”、“积滞”等中医辩证特征，治疗多采用党参、柴胡、丹参、龙葵、绞股蓝、姜黄、鳖甲等[5,7,8]，特别是在肝郁脾虚和瘀血阻络型病例更为合适。中医认为对于肝郁脾虚证型的患者治疗上要注重健脾疏肝，而对于瘀血阻络的患者治疗上则要重视活血通络，逐瘀泻热。这些治疗理念都可以通过中医辩证组方来完成。本研究观察并评价了恩替卡韦联合自拟中药治疗慢性乙型肝炎患者的疗效以及不良反应情况，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 一般资料 2015年1月～2016年12月我科诊治的慢性乙型肝炎患者69例，男性37例，女性32例；平均年龄（42.1±4.0）岁。诊断参照2010年中华医学会发布的《慢性乙型肝炎防治指南》的标准以及中国中西医结合学会肝病专业委员会制订的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》的标准，同时参照《中药新药临床研究指导原则》中相关标准进行诊断。排除合并其他证候和重叠其他类型肝炎病毒感染患者，排除已接受其他治疗并可能影响本研究疗效的患者，排除合并肝癌以及其他严重的心脑血管、肾脏原发性疾病患者，排除严重的精神疾病患者。本研究通过本院医学伦理委员会批准，全部患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 将69例患者分成观察组和对照组。34例观察组患者接受恩替卡韦分散片（江苏正大天晴公司）0.5 mg口服，1次/d,同时给予自拟中药：党参 20 g，醋柴胡 10 g，郁金 10 g，鳖甲 30 g，丹参 20 g，龙葵 10 g，白花蛇舌草 15 g，绞股蓝 15 g，三七10 g，片姜黄 10 g，赤芍 15 g，炙甘草 6 g，水煎 400 mL，每日1剂，分早晚温服；35例对照组只接受恩替卡韦分散片治疗。两组观察24 w。

1.3 评价指标 采用放射免疫分析法检测血清HA、Ⅳ－C、LN 和PCⅢ（试剂购自北京利得曼生化股份有限公司）；使用日立7180全自动生化分析仪检测肝功能指标（试剂购自温州东瓯津玛生物科技有限公司）；采用FQ-PCR法检测HBV DNA（试剂购自上海科华生物工程股份有限公司和采用美国ABI公司SLAN Real-Time PCR Detection System 7300荧光定量检测仪）；采用ELISA法测定血清HBV标志物（试剂购自北京万泰生物药业有限公司）。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料的比较采用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肝功能指标变化的比较 在治疗24 w末，两组患者ALB水平变化未见统计学差异（P＞0.05），观察组其他肝功能指标均显著低于对照组（P＜0.05，表 1）。

表1 两组肝功能指标（±s）变化的比较

表1 两组肝功能指标（±s）变化的比较

与对照组比，①P＜0.05

观察组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后例数 TBIL（μmol/L） ALB（g/L） ALT（U/L） AST（U/L）34 56.6±4.5 36.7±3.1 198.7±11.5 178.8±12.1 34 20.1±4.7① 38.3±5.6 40.9±6.8① 39.6±8.4①35 55.3±4.3 36.9±3.3 200.1±11.7 178.9±12.3 35 28.7±4.8 39.3±5.0 50.2±6.7 52.5±8.1

2.2 两组血清肝纤维化指标变化的比较 在治疗24 w末，观察组血清HA、LN、IV-C和PC-Ⅲ水平均显著低于对照组（P＜0.05，表2）。

2.3 两组血清学和病毒学应答情况比较 治疗后，观察组血清HBeAg转阴11例（32.4%），对照组转阴9例（25.71%）；观察组HBV DNA转阴31例（91.2%），对照组转阴30例（85.71%），未见统计学差别。

表2 两组血清肝纤维化指标（±s）变化的比较

表2 两组血清肝纤维化指标（±s）变化的比较

与对照组比，①P＜0.05

观察组对照组例数 HA（μg/L） LN（μg/L） IV-C（μg/L） PC-Ⅲ（μg/L）治疗前 34 256.3±9.3 241.3±7.8 98.4±6.8 193.6±13.2治疗后 34 98.3±9.1① 110.3±7.7① 53.6±6.7① 98.3±9.9①治疗前 35 255.3±9.8 240.4±7.8 98.00±6.5 193.5±13.4治疗后 35 140.3±9.6 170.5±7.9 70.9±6.6 120.3±9.7

2.4 不良反应情况 随访发现，消化道不良反应如腹痛、腹泻、呕吐等的总发生率在观察组为2.9%，对照组为8.6%，差别无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

慢性乙型肝炎是临床常见病，慢性乙型肝炎患者多伴发肝纤维化的发生[9-11]。祖国医学认为现代医学中的肝纤维化等病变，从中医辨证角度来说，大多属于湿热疫毒侵扰肝脾所致。所以，主要病机为正气不足，同时因为湿热毒邪羁留，久病入络而引起了肝血瘀阻[12，13]。有研究提示慢性乙型肝炎肝纤维化常见证型为本虚标实证，患者多见肝脾不调以及肝肾阴虚的表现，同时湿热瘀毒郁结于肝，因此治疗过程中应该以扶正攻邪并重为佳[12,13]。本研究根据辨证结果，对肝郁脾虚、瘀血阻络型慢性乙型肝炎肝纤维化进行了临床治疗研究，并收到了良好的效果。本研究观察组和对照组治疗后除了ALB水平未见显著变化外，两组血清胆红素、ALT水平以及AST水平均可见显著下降，且观察组下降更多，显著低于对照组。而且两组治疗后各项肝纤维化指标水平均有所下降，提示肝纤维化水平有所改善，而观察组血清肝纤维化指标下降更明显，显著低于对照组，提示联合中药治疗，抗肝纤维化的疗效更佳。本研究使用中西医结合的治疗方案，其中自拟中药由党参、柴胡、丹参、龙葵、绞股蓝、姜黄、鳖甲等药物组成，本方的君药党参起统帅性药理作用，中药药理学提示党参可以健脾益气，扶正培本。现代药理学研究则发现党参能增强网状细胞吞噬功能,具有促进胶原组织降解的功效。与此同时，方中的柴胡、郁金疏肝理气；丹参养血活血；赤芍和三七能够活血化瘀，而丹参则起到行肝脾血，散结通络，去瘀血生新血的作用[13-15]。慢性乙型肝炎以及肝纤维化患者最常见的两种中医证型为肝郁脾虚以及血瘀阻络型，其中的肝郁脾虚患者肝失疏泄，脾失健运而表现以胸胁胀痛、腹胀、便溏等为主症的证候，临床上也称之为肝脾不和，因为肝主疏泄，肝气郁结则疏泄不利，脾气亦因之运化失职，所以出现以消化功能减弱为主的证候，包括食少纳呆，脘腹胀闷，四肢倦怠，肠鸣失气等。治疗上宜健脾疏肝，以健脾为主。另外一种证型瘀血阻络的患者往往因为气行不畅，气滞在血络而非滞留肠内，同时生热上扰心神，故可见患者心烦意乱。如果热在血分不在气分，患者则常常并见自觉身热而体温不高，治疗宜活血通络，逐瘀泻热[14,15]。国内外众多研究提示，对于慢性乙型肝炎的治疗，抗病毒干预的作用不容置疑[16-20],而中医中药也在临床治疗领域发挥重要的作用[12-15]。本研究使用中药方剂和抗病毒的西医药物联合治疗，两者结合，一方面可以迅速抑制HBV复制，同时发挥祖国医学治本的优势，扶正而固本，增强了抗肝纤维化疗效。

同时，在本研究报道的不良反应方面，如呕吐、腹痛以及腹泻的发生率差别在两组间也未见统计学意义，说明服用中药煎制方便，服用安全，没有明显的不良反应。在这方面的相关研究尚不多，本研究受样本量和观察时间短等条件所限，得出的结论尚不足以说明问题，还需今后继续对其进行深入的研究和探索。

总之，中药方剂与抗病毒的西医恩替卡韦联合治疗慢性乙型肝炎患者可以迅速抑制HBV复制，改善肝功能损伤，同时发挥祖国医学的优势，扶正而固本，在抗肝纤维化的疗效方面效果优良。

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（收稿：2017-04-07）

（本文编辑：陈从新）

Efficacy of combination of entecavir and herbal medicine in treatment of patients with hepatitis B

Gong Xu，Zhang Ling.Department of Internal Medicine，Affiliated Lianyungang Hospital，Nanjing University of Chinese Traditional Medicine，Lianyungang 222004，Jiangsu Province，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy of combination of entecavir and Chinese herbal medicine in treatment of patients with hepatitis B.Methods69 patients with hepatitis B were enrolled between January 2015 and December 2016 in this study.34 patients with hepatitis B received combination of entecavir and herbal medicine，and 35 patients with hepatitis B received entecavir alone for 24 weeks.The data of liver function index and serum liver fibrosis markers were compared.SPSS 19.0 statistical software was applied to complete the data processing and analysis.ResultsThere was no significant difference in serum albumin level between the two groups before and after the treatment（P＞0.05），while there were significant differences as respect to serum bilirubin，alanine aminotransferase，and aspartate aminotransferase levels between the two groups（P＜0.05），e.g.serum bilirubin level in the combination group at the end of 24 weeks was（20.1±4.7）μmol/L，much lower than（28.7±4.8）μmol/L in the controls（P＜0.05），serum ALT leves was（40.9±6.8）U/L，much lower than （50.2±6.7） U/L in the control（P＜0.05），and serum AST level was（39.6±8.4）U/L，much lower than（52.5±8.1）U/L in the control（P＜0.05）；at the end of observation，serum HA，LN，IV-C and PC-Ⅲ levels decreased both in the two groups，e.g.serum HA level in the combination group decreased from [（256.3±9.3） μg/L to（98.3±9.1）μg/L，while serum HA levels in the control decreased from （255.3±9.8） μg/L to（140.3±9.6） μg/L，serum LN level in the combination decreased from [（241.3±7.8） μg/L to（110.3±7.7） μg/L，seerum LN level in the control decreased from[（240.4±7.8）μg/L to（170.5±7.9）μg/L，serum IV-C levels in the combination decreased from [（98.4±6.8） μg/L to（53.6±6.7）μg/L，serum IV-C level in the control decreased from[（98.00±6.5）μg/L to（70.9±6.6）μg/L，serum PC-Ⅲ level in the combination decreased from[（193.6±13.2）μg/L to（98.3±9.9）μg/L，while serum PC-Ⅲ levels in the control decreased from[（193.5±13.4）μg/L to（120.3±9.7）μg/L（P＜0.05）；there was no significant differences as respect to serum HBeAg and/or HBV DNA negativity in the two groups（P＞0.05）.ConclusionCombination of entecavir and Chinese herbal medicine can quickly inhibit HBV replication，and enhance the efficacy of anti-liver fibrosis.

Hepatitis B；Entecavir；Herbal medicine；Hepatic fibrotic markers

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.011

222004 江苏省连云港市 南京中医药大学附属连云港医院脾胃肝胆科

龚旭，女，32岁，大学本科，主治中医师。E-mail:gongxu5690@163.com