雌激素参与慢性痛的性别差异*

张雨桐 王姿雯 杜佳蓉 徐 韬 杨紫艺 周梦媛 赵 凌

（成都中医药大学针灸推拿学院，成都610075）

慢性疼痛严重影响病人的生活质量，给社会带来巨大的医疗资源和生产力的损耗，成为全球范围内倍受关注的重要健康问题之一。国际疼痛学会在2002年的世界疼痛大会上已达成共识：慢性疼痛是一种疾病，是指“超过正常的组织愈合时间（一般为3个月）的疼痛”，也就是引起伤害性刺激损伤已痊愈而疼痛依然存在的一种状态，还可伴随焦虑、抑郁以及饮食和睡眠障碍等[1]。慢性疼痛的发病率较高，其中在我国，慢性疼痛的患病率高达35%[2]，大约有30%的人群正在遭受其伤害，并通常会引起抑郁、焦躁等一系列情绪问题。大多数情况下女性对疼痛的敏感性较高、痛阈较低、耐受性较差。与男性相比，女性通常经历着更多周期性的、剧烈并持久的疼痛[3]。慢性疼痛诱发的负性情绪反应在女性病人表现得更为强烈，例如女性病人在遭受到疼痛影响时，往往更容易情绪化，对疼痛的反应更加敏感。随着对慢性疼痛研究的深入，疼痛引起的情绪心理的性别差异也日益受到关注，但相关机制还不十分明确，目前关于疼痛的两性差异存在多种假说。有流行病学研究发现[4]，这种痛觉中性别差异产生的影响因素很多，很大程度是由于性激素作用的缘故，而雌激素扮演着关键角色。由于性激素对疼痛调节的复杂性，研究性激素（尤其是雌激素）在疼痛性别差异中的机制成为当前一个新的领域，所以本文将通过文献回顾，进一步分析慢性疼痛的性别差异与雌激素的相关性，以及雌激素在慢性疼痛病人情绪心理变化中的作用，以明确性别、激素及情绪心理行为对疼痛发生的影响机制，为临床制定性别差异化诊疗方案提供依据，以提高临床治疗效果，改善慢性疼痛病人的生活质量。

一、雌激素及其受体

雌激素具有多种生理功能，包括影响生殖、骨骼、免疫、神经及心血管系统的发育与成熟。雌激素主要包括三种，其中雌酮 (Estrone,E1) 体内含量最少，由卵巢和肝脏产生，是人绝经后主要起作用的雌激素；17-β雌二醇 (17β-estradiol,E2) 体内含量最高且生物学活性最强，主要由卵巢内颗粒细胞产生，肾上腺皮质、脂肪组织也可生产少量，绝经后卵巢不再生成E2；雌三醇 (Estriol,E3) 由孕期胎盘产生，也是尿液中主要的雌激素代谢物。对于女性来说，体内雌激素的水平与其生理周期密切相关，比如月经期、孕期、更年期。而男性体内的雌激素主要来自睾丸，少量来自肾上腺雄激素经睾酮过芳香化酶转化产生，成年男子每天分泌和合成E2的量约为 30 ～ 40 μg。

雌激素是一种作用广泛的类固醇类激素，其作用是通过具有高度亲和力的雌激素受体(estrogen receptor,ER) 来实现的。经典的ER是核受体超家族成员之一，分为α和β两种亚型，它们分别由不同的基因编码，广泛分布于各种组织，介导雌激素的多种效应。其中ERα主要分布在生殖系统，而ERβ主要分布在非生殖系统如中枢神经系统，ERα和ERβ在组织分布上的差异提示它们可能有不同的功能，但脑中的ERα与ERβ都参与痛觉传递和痛觉抑制[5]。

二、雌激素参与疼痛调控机制

雌激素可影响躯体感觉认知和痛敏感性，并且对疼痛调节发挥着重要的作用，而这种调节作用主要是通过ERα和ERβ实现的。ERα和ERβ在体内疼痛相关部位有不同的分布模式，并且主要通过痛觉行为学的调节、痛觉传入、以非基因组效应等参与痛觉调控[6]等不同的细胞机制发挥生理及病理效应，因此造成其参与疼痛调控的复杂机制。运用基因敲除小鼠进一步证实ERα敲除显著影响雌、雄鼠的性行为，而ERβ敲除主要影响雌、雄鼠的焦虑空间学习等行为。雌激素还可以在神经系统中合成和分泌，从而影响神经系统的功能，并参与神经系统多种生理与病理活动的调节，尤其对疼痛的信号传递有着一定的调控作用。神经解剖学研究显示，ERα和ERβ广泛分布于痛觉传递和调制通路中，如背根神经节、脊髓背角（主要分布在板层Ⅱ，在板层I、III、V和X也有一定程度的分布）、中脑导水管周围灰质、臂旁核、脊核、下丘脑、大脑边缘系统和几个皮质区等区域，可能为雌激素对内脏痛调节中的作用提供了形态学基础。疼痛的雌激素调节不仅局限于经典的基因组机制，还可以通过G蛋白偶联的雌激素膜受体发挥快速调节作用。由于ERα、β是核受体，雌激素必须穿过细胞膜进入细胞才能发挥生物学效应，所以作用比较慢。近年来研究发现，ER的另外一种类型可以发生快速作用，那就是G蛋白偶联的GPR30（G蛋白偶联30）。雌激素可能主要通过ERα、GPR30特异性作用于P2X3受体（ATP-门控性离子通道家族的一个亚型），抑制初级传入神经元对伤害性刺激的转导，雌激素的这一作用主要由非基因组机制完成，并涉及细胞外调节蛋白激酶 (ERK1/2) 等信号转导通路[7]。ER对于慢性疼痛具有广泛的调节作用，但现有研究发现多集中于ERα的影响，目前关于ERβ对疼痛调节作用的研究仍较局限，ERβ的相关研究以及ER具体调控机制还有待进一步研究证实。

三、雌激素对情绪心理的影响参与疼痛的发生和缓解

1.慢性疼痛与情绪心理因素相互影响

疼痛不仅是一种复杂的、个体差异较大的一种不愉快的感觉体验，而且还是一种多维度的综合反应，包括感觉、情感、动机、环境及认知成分。有研究表明，慢性疼痛的发生、发展、持续或加重与心理因素如焦虑、抑郁、情绪、应激等密切相关[8]。当人们感觉到疼痛时，总伴随有强烈的负性情绪（如厌恶、恐惧、焦虑、抑郁等）和对痛刺激的回避行为，其中焦虑、抑郁是最常见的情绪表现形式。临床上，慢性疼痛常常伴随着负性情绪和认知行为异常，而不良情绪常常对慢性疼痛的产生和维持起到促进作用。有研究者观察到焦虑抑郁状态是长时间疼痛的结果，同时焦虑抑郁也会加重疼痛的发作频率、疼痛程度，二者互相影响，互为因果，恶性循环，增加治疗难度，并使之慢性化，严重影响病人身心健康，还可引发多种并发症。

2.雌激素对女性情绪心理因素的影响

既往有研究显示，女性比男性更容易发生焦虑和抑郁障碍[9]，而在大多数类型的焦虑障碍中，如社交焦虑、恐怖症、创伤后应激障碍 (posttraumatic stress disorder,PTSD) 和广泛性焦虑障碍，女性的发病率更高。不仅如此，慢性疼痛诱发的负性情绪反应在女性病人表现得更为强烈，例如女性病人在遭受疼痛影响时，更容易情绪化，对疼痛的反应更加敏感。由于E2降低会增加妇女情绪障碍的发生率和症候群，E2水平越低，情绪障碍症状越严重，其与情绪障碍严重程度有负相关性[10]。所以随着月经周期或生产状态的变化，女性会产生一系列情绪症状和心理问题。月经期前、产后和围绝经期是体内雌激素水平不稳定的3个阶段，是女性抑郁症等情绪障碍的高发阶段[11]，说明雌激素与情绪调节有着极大的关系。

近年的研究表明，雌激素除了可控制生殖、促进女性发育以及维持能量平衡外，还可作用于中枢神经系统，具有调控情绪反应等功能[12]。脑源性雌激素是痛相关厌恶情绪形成的关键因子，前扣带皮层的吻侧部局部合成的脑源性E2作为一种神经调质，可能通过快速增强兴奋性突触传递和可塑性参与痛厌恶情绪的形成[13]。机体内雌激素的最终效应不仅取决于雌激素本身的分泌与代谢，还与ER的表达与功能密切相关。ER遍及整个大脑，其中包括情绪相关的大脑结构，如杏仁核、海马、丘脑和内嗅皮层；其中，杏仁核内雌激素受体的浓度最高，雌激素可影响这些区域内神经递质（包括多巴胺、儿茶酚胺、五羟色胺、胆碱类、γ-氨基丁酸系统）的产生效能以及神经元的突触变化，在多个水平上对中枢神经系统发挥作用，从而影响情绪和行为[14]。其中5-HT在焦虑、抑郁情绪调控中的作用受到了广泛关注，雌激素及其受体可在一定程度上对5-HT合成色氨酸羟化酶、5-HT转运体、单胺氧化酶、5-HT受体等产生影响，从而影响神经递质的产生和效能，并最终影响到人们的情绪[15]。雌激素可以还作用于下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)改变情绪性行为，HPA轴功能紊乱在许多情绪障碍的发病机理中占有重要的地位，尤其与抑郁症的关系密切。综上所述，雌激素通过神经内分泌等一系列复杂的生理机制影响中枢神经系统进而调控情绪性行为。

四、临床慢性疼痛及其情绪心理的性别差异与雌激素的关系

大量的流行病学研究表明疼痛存在性别差异，在神经系统、消化系统及骨骼肌肉系统中，女性发生慢性疼痛的几率明显高于男性，且情绪心理变化在女性中表现得更为显著。

1.偏头痛

偏头痛是神经内科常见疾病，其发病率为10%～20%，男女患病比率约为1:3[16]。一项对2 082例成人偏头痛病人的研究表明，与男性相比，女性偏头痛病人的头痛发作持续时间更长，头痛程度更重，搏动性头痛性质及恶心、畏光、畏声伴随症状更常见，而且这种性别差异随年龄而变化[17]。综上可知，与男性相比，女性偏头痛病人的偏头痛发作症状更典型，头痛更严重，伴随症状更多见。

研究证实，在雌激素水平（尤其是E2）显著下降的黄体晚期和卵泡早期，偏头痛发作次数明显增多，而在雌激素上升各期的发作次数则减少[18]，并且雌激素水平的突然下降与月经性偏头痛有关。当体内雌激素水平突然降低，即经期、手术导致的停经、不规律口服避孕药等，会使偏头痛症状加重。水平下降速度越快，女性越容易因常见诱发因素，如压力，睡眠不足和食物等而发作偏头痛[19]。研究表明雌激素并不影响在偏头痛中起关键作用的三叉神经血管活性物质及受体的表达，而是影响血管活性物质的释放及受体的偶联，如降钙素基因相关肽及5-HT。雌激素还能通过多种不同的分子机制，促进或者抑制多种离子通道的表达和功能，从而影响偏头痛的发病。雌激素调节下丘脑及在青春期有所波动垂体中电压门控钙离子通道（如G型和H型）[20]。另有研究发现，P/Q型钙通道α1亚基基因的表达水平体现出两性差异性（女性高于男性），并且在青春期有所波动[21]，这说明雌激素能够直接调节其表达水平并且影响两性发病机制。

由于偏头痛病人的症状反复发作，迁延难愈，病人往往难以忍受，除了表现出与头痛相关的躯体症状以外，往往还伴有广泛的焦虑、抑郁情绪。无论慢性偏头痛还是发作性偏头痛，偏头痛病人合并情绪障碍的比例都很高。有研究表明，45.7%女性无先兆偏头痛病人伴有焦虑抑郁状态，其中月经性偏头痛的焦虑和抑郁发生率最高，且发生率明显高于无先兆偏头痛病人，提示雌激素水平变化可能与焦虑抑郁发生有关[22]。一般认为，在月经和生殖周期的不同阶段内，雌激素水平的降低与妇女抑郁、恐慌、焦虑、易怒情绪有关，说明在慢性偏头痛中，女性发病率更高且情绪障碍更重与雌激素密切相关。

2.肠易激综合征

肠易激综合征 (irritable bowel syndrome,IBS) 是临床常见的胃肠功能障碍性疾病之一，以慢性反复发作的腹痛、腹部不适伴有排便习惯改变为特征。IBS人群发病率约为7%～21%，男女发病比例近似为1:2[23]。其中女性病人发病的严重程度会随着月经周期波动而改变，在月经前期和周期胃肠道症状更明显，且随着年龄的增加女性IBS发病率逐渐下降，至70岁左右男女比例几乎相等。

影响IBS发生的因素是多方面的，性别和激素水平差异可能是IBS发病影响因素之一。雌激素水平变化可能介导的途径包括胃肠动力、胃肠激素以及脑-肠轴等方面。临床研究和动物实验均证实，雌激素能通过抑制肠道平滑肌的收缩而延缓胃肠转运，在IBS的发生和病程中起到调节作用[24]。切除动物卵巢可促进胃排空而延迟肠道排空，经睾酮处理，上述异常症状恢复正常，表明雌激素可能通过作用于IBS病人的胃肠道动力，从而使产生异常消化道症状[25]。IBS病人的外周血和乙状结肠黏膜中胃肠激素5-HT水平明显升高，应用5-HT受体拮抗剂能够明显减轻腹泻型IBS病人的临床症状[26]。实验证实，雌激素可以减少大鼠结肠组织5-HT3R（5-羟色胺受体3）mRNA的表达，对5-HT3R的转录水平调控有重要影响[27]，提示了在IBS病程中，雌激素可能通过作用于胃肠激素参与IBS过程。以往研究显示，P物质作为一种与脑-肠轴相关的神经递质，在IBS病人结肠黏膜中的表达明显升高，参与IBS病人内脏高敏感及腹痛的调节[28]。卵巢摘除可促进甲醛引起的脊髓背角P物质表达，给予雌激素干预则对P物质表达产生抑制效应[29]，表明雌激素在P物质介导的IBS相关脑-肠轴中发挥重要调节作用。

雌激素水平变化可能介导的途径除了上述三个方面还包括情绪不良反应。目前应激/焦虑等情绪反应已成为导致IBS病人内脏敏感异常的重要原因之一，其机制可能与HPA 轴的异常激活、相应激素分泌增加以及激素间接调节胃肠道等密切相关。近年的研究发现，IBS主要症状与精神情绪变化密切相关，病人多伴有不同程度的抑郁、焦虑状态[30]，且女性IBS病人的抑郁、焦虑评分均明显高于男性，临床症状也比男性更严重[31]，表明雌激素在IBS病人的抑郁等不良情绪方面可能发挥了一定作用。情绪低落的IBS病人多伴有脑脊液中促肾上腺皮质激素释放因子 (corticotropin releasing factor,CRF) 水平上升，雌激素作用下女性免疫功能可能弱于男性，促炎细胞因子更易升高，CRF的性别差异可能造成女性心理承受能力更差，更易陷入焦虑、抑郁状态。在IBS病程中可以通过恢复病人的雌激素生理水平来改善抑郁、焦虑等不良情绪，进而缓解主要不适症状，雌激素在IBS的康复中发挥了积极作用。这些发现均可解释IBS发病的性别差异，以及女性的高发病率以及不良情绪更重的临床趋势。

3.颞下颌关节紊乱

颞下颌关节紊乱(temporamandibular disorders,TMD)是临床上常见的一种肌肉骨骼疼痛。主要表现为颞下颌关节(temporomandibular joint,TMJ)及相关肌肉的触痛和关节运动时产生的疼痛（如咀嚼、张口、说话）。流行病学调查证实了TMD的发病存在性别差异，女性患病率是男性的2～4倍[32]。人群中约有20%～40%的人患有TMD，其中接受治疗的病人中有80%是女性，并且症状的严重程度与病人的年龄有关，30～40岁的女性患病率最高，绝经期后患病率低于生殖年龄的女性患病率[33]。虽然TMD高发于女性的具体机制还不是十分明确，但这一疾病性别和年龄的分布提示雌激素与其发病机制之间可能存在着某种联系。

雌激素对TMD的作用主要表现在对TMJ组织结构（骨、软骨及其他结构）和对TMJ疼痛的影响。颞下颌关节髁突、软骨、关节盘、关节囊中存在ER，呈不均质分布，且骨是雌激素发挥作用的重要靶器官之一，在成骨细胞、破骨细胞、骨细胞中均有ERα和ERβ的存在，因此雌激素可能对颞下颌关节组织结构的发育、改建重建及代谢产生影响。有学者的研究显示，去卵巢大鼠颞下颌关节骨形态形成蛋白-4、骨形态发生蛋白及骨唾液蛋白含量下降，提示雌激素低下可能会造成颞下颌关节骨质形成障碍，从而诱发TMD[34]。疼痛是颞下颌关节紊乱病的重要临床表现，E2可增强三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate,ATP) 对TMJ内部的表层伤害性神经元的刺激作用，且呈剂量依赖型[35]。综上所述，雌激素积极地参与骨代谢过程并且有着多功能的调控作用，其主要表现为对关节软骨、软骨下骨、关节滑膜组织的影响，还可影响疼痛的调控，雌激素可能在TMD的发生发展中起一定作用。

病人的情绪心理因素在整个TMD的发生发展过程中也起到了一定的作用。研究表明，TMD 病人具有精神质异常、内向、情绪不稳定的人格倾向，致使病人对于躯体症状改变过度敏感，易造成情绪波动[36]。TMD多为女性病人，且MD女性病人的负性情绪明显高于男性。由于雌激素不仅参与了TMD的发病机制，还与病人的负性情绪有相关性，所以雌激素在TMD病人情绪心理方面也起到了重要的作用。

五、小结

疼痛的临床、流行病学及实验室研究均表明女性和男性在疼痛发病率、疼痛强度、情绪心理等方面存在差异。但关于慢性疼痛的性别差异的具体机制还不是十分明确，可能与性激素、大脑结构功能及社会心理等因素有关，其中雌激素的重要作用不容忽视，其通过复杂的生理学和心理学机制参与人类的疼痛与情绪，三者关系密切，相互影响。

雌激素通过ER在不同的细胞机制发挥效应参与慢性疼痛，还通过调控中枢神经系统影响情绪，并且两者互为因果，相互影响。所以在慢性疼痛及其引起负性情绪的性别差异中，雌激素尤其是ER起到了关键作用。我们应该从雌激素这一靶点入手，多角度地进一步探索其在慢性疼痛与不良情绪共病关系中的研究，针对病因及发病机制，拓展治疗方法的研究和探讨，针对女性特殊的生理变化和情绪心理行为开展多环节、多途径的治疗手段，例如：临床医生就某些受激素水平影响的病症，根据女性处于月经周期的不同时期进行不同诊治，并且应考虑病人伴随的相关精神心理状况，及时予以心理疏导，使病人早日摆脱慢性疼痛或不良情绪的折磨。

现在对于慢性疼痛最基本的治疗方法仍为药物治疗。主要选用抗抑郁药物、抗惊厥药物、非甾体抗炎药物、阿片类药物及外用药物等。单一靶点的西药难以兼顾多通路的致病因素，再之联合或大量服用西药后产生强依赖性，伴随着较多副作用，因此疼痛治疗的效果不理想，再加上常伴随焦虑、抑郁等情绪表现，两者相互影响，易加重病情。中医药在治疗慢性疼痛伴有不良情绪方面有其独特的优势，针刺治疗安全简便且无不良反应。大量临床和动物实验结果均证明，针刺镇痛效果显著，并且在镇痛的同时也缓解了不良情绪[37,38]，对调节慢性疼痛及其伴随的不良情绪有显著疗效。在临床上慢性疼痛伴不良情绪病人可考虑采用针刺疗法或针刺联合药物疗法来缓解症状，以提高临床治疗效果，减轻西药带来的副作用。在今后的研究中，还可有针对性的开展多中心大样本的随机对照研究，以确证针刺在缓解慢性疼痛时对负性情绪的调节，以及调节规律。

此外，还应进一步拓展研究技术和手段开展疼痛性别差异的相关研究，以明确性别、激素及情绪心理行为对疼痛发生的影响机制，如脑功能成像技术已经开始关注疼痛的性别差异。有研究发现，不同性别的IBS病人在接受直肠扩张刺激后被发现多个脑区的功能活动存在差异，静息状态下不同性别的慢性腰背部疼痛病人之间多个脑区的功能活动存在差异，提示男女的慢性疼痛病人可能在对痛觉的辨别、强度感受以及注意、执行、学习和记忆等方面存在差异[45]。还有研究者们应用fMRI技术对偏头痛病人脑功能网络异常的性别差异进行探讨，发现女性偏头痛病人脑功能网络的异常程度明显高于男性病人[39,40]。我们可以推断，拓展研究技术与手段能够更好地理解慢性疼痛及其不良情绪女性占优势的机制，并最终为临床制定性别差异化诊疗方案提供依据，促进病人早日康复。