非酒精性脂肪性肝病与2型糖尿病、心血管疾病相关性

王静娜 王英南 葛晓春 侯瑞田 金凤表

(承德医学院附属医院内分泌科，河北 承德 067000)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是世界慢性肝病的最常见原因〔1〕。一项基于美国人群的研究显示，在普通人群中NAFLD患病率约为30%〔2〕；而入选的高危人群中其发病率升高，高危因素包括西班牙裔、肥胖、2型糖尿病(T2DM)和代谢综合征(MS)等〔1〕。NAFLD不仅可促进T2DM的发生，而且是心血管疾病(CVD)的独立危险因素〔3〕。因此，NAFLD与临床上所指的肝病有所不同。本文就NAFLD与T2DM、CVD关系进行综述。

1 NAFLD与胰岛素抵抗(IR)

IR参与了NAFLD的发生和发展过程，是NAFLD发病机制的关键因素，可导致肝脏脂质堆积与脂质输出、氧化之间平衡失调。肝脏组织中三酰甘油(TG)堆积是NAFLD的主要特点。IR可致外周组织对胰岛素敏感性下降，脂解作用增强，TG的分解作用增强，从而产生更多的血浆游离脂肪酸(FFA)，FFA可通过门静脉途径进入肝脏，并在肝内合成TG，TG不断积累达到临界值时即可形成脂肪肝〔4〕。越来越多的证据〔5〕表明，NAFLD与IR之间确有联系，但NAFLD是IR的原因还是结果目前尚存在争议。

1.1NAFLD是IR的结果 目前NAFLD的发病机制尚未完全阐明，普遍认为T2DM患者的IR和高胰岛素血症是NAFLD的始动因素。著名的“二次打击”学说也把IR作为肝脏脂质堆积的首要原因。

NAFLD，尤其是脂肪性肝炎(NASH)，是决定肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌进展的全球性问题〔6〕。一些动物模型的研究结果显示，IR、代偿性高胰岛素血症和肝脂肪变性之间存在直接因果关系〔5〕。对于NAFLD而言，脂肪细胞水平的IR似乎是其主要缺陷，可使脂肪分解增加。此外，与糖尿病(DM)相关的任何级别的胰岛素分泌缺陷均可致脂肪组织中脂肪酶的活性增加，导致FFA水平升高及随后的骨骼肌和肝脏的传递与吸收增强，从而降低这些组织中胰岛素的作用。在这些组织中IR增加导致肝糖异生及糖原分解增加、外周组织分解作用减弱，从而出现高血糖，胰岛β细胞通过增加胰岛素分泌来适应高糖状态，从而导致高胰岛素血症〔7〕。

1.2NAFLD是IR的原因 对一些动物模型的研究发现肝脂肪变性可能导致IR〔6〕。肝脏TG堆积是由于其供给、合成与氧化、清除之间的平衡被破坏。在外源性高脂饮食、营养过剩及内脏肥胖等情况下,可使体内FFA增加,导致 FFA呈瀑布式向肝脏转移,当 FFA从血浆摄取并重新合成超过氧化和以TG形式从肝脏输出时,合成的 TG不能形成极低密度脂蛋白(VLDL)释放入血而聚集在肝细胞内〔8〕。细胞内 FFA水平升高，能够通过抑制胰岛素释放、干扰胰岛素对血糖的正常作用而加重IR；增多的FFA也可通过阻断酪氨酸磷酸化的细胞信号转导，加重IR。此外，FFA还可通过激活蛋白激酶(PKC)而加重IR。

PKC的亚型PKCε是一种与IR高度相关的蛋白，可通过抑制胰岛素信号在肝细胞内的传递而参与肝细胞IR。当PKCε相关基因下调时，IR可被抑制。对人体及NAFLD动物模型的研究均表明肝脏内脂质、二酰甘油(DAG)的积聚可活化PKCε从而引起肝脏的IR。 此外，近期研究还发现肝细胞内过多的DAG是促进肝脏IR的关键性因素，DAG激活PKCε可能是NAFLD相关IR的重要途径〔9〕。肝PKCε基因活化是IR最好的预警器〔10〕。

1.3TG是IR的中介 尽管在肝脏和骨骼肌堆积的TG与IR密切相关，TG也只能被认为是抑制胰岛素信号传递的一个中间物质，正如脂质来源的脂肪酸一样，其中，脂质来源的脂肪酸有DAG、磷脂酸和溶血磷脂酸等。TG及其相关分子，如乙酰基辅酶A、神经酰胺、酰基肉毒碱等能够激活PKC、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和核糖体S6K蛋白激酶(S6K)，抑制胰岛素受体(IRS)-1酪氨酸磷酸化及其下游信号。有证据表明，肝内TG本身是无毒的，并且可通过缓冲脂肪酸在肝脏的过量堆积而起到保护肝脏免受脂毒性损害的作用〔11〕。

给过表达碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)的小鼠喂以标准饮食，不管其促进脂肪生成/脂肪酸氧化的基因是否过表达，仍可进展为肝脂肪变性，尽管如此，但小鼠仍对胰岛素敏感。脂类组学分析结果显示脂肪变性模型的建立与单不饱和脂肪酸(MUFA)增多有关，因此，ChREBP过表达可导致肝脂质成分改变〔11〕。

2 NAFLD与DM

NAFLD是预测DM的新指标。一项大型荟萃分析结果〔12〕表明血清γ-谷氨酰转移酶(GT)和谷丙转氨酶(ALT)水平是T2DM独立且长期的预测指标。Framingham心脏病研究以社区为基础对2 589名亚洲人群进行观察发现，脂肪肝与T2DM有关，也与空腹血糖调节受损、高血压、MS、高密度脂蛋白胆固醇、TG、脂联素、内脏脂肪、腰围、体质指数(BMI)等相关，并且是DM患者普遍存在的特征〔13〕。几项前瞻性队列研究结果〔14,15〕显示NAFLD可作为T2DM的独立危险因素。Loria等〔16〕研究发现，对于T2DM高危人群而言，脂肪肝是其发展为T2DM的主要决定因素。而一旦发展为T2DM后，不仅能使其发展为肝脂肪变性，而且可进一步发生肝损伤，包括NASH、纤维化、肝硬化，甚至是肝细胞癌〔17〕。

3 NAFLD与心血管疾病

人们很早之前就怀疑NAFLD与心血管疾病之间有密切关系。Roitberg等〔18〕研究发现NAFLD不仅是动脉粥样硬化的危险因素，而且是心血管疾病发生的标志。最新研究结果发现NAFLD患者主要死于心脑血管事件，而不是肝硬化〔19〕。

动脉内膜中层厚度(IMT)为预测动脉粥样硬化的可靠定量指标。颈动脉内膜增厚不仅能够反映颈动脉局部的病变情况，而且可作为全身动脉粥样硬化早期病变的标志。IMT是动脉粥样硬化早期表现的标记物，颈动脉内膜增厚提示存在内膜损伤及纤维蛋白、脂质等物质沉积〔20〕。采用超声技术检测IMT可用来反映早期动脉粥样硬化。横断面研究发现NAFLD与IMT密切相关，并能增加冠状动脉钙化评分〔15〕。

C反应蛋白(CRP)由肝脏产生，并通过促进免疫复合物的形成，损伤血管内皮，进而促进炎症反应的发生。CRP 是NAFLD患者发生慢性炎症的独立危险因素。CRP 作为一种急性炎症反应蛋白，不仅参与动脉粥样硬化的病理过程，而且是心血管事件强有力的预测因子，CRP水平较高的个体，未来心血管疾病的发生率也显著增加，并且不依赖于胆固醇水平〔21〕。

NAFLD可增加T2DM发病风险、恶化血糖控制，并在CVD等DM慢性并发症的发病机制中发挥重要作用。无论是NAFLD、T2DM高危人群还是患者，积极预防及治疗都是至关重要的。对于代谢紊乱的患者，应筛查其有无NAFLD，目的是早期逆转肝脏脂肪堆积或减缓NAFLD进展，进而有助于预防T2DM恶化。同理，对于T2DM患者，也应该筛查其有无NAFLD，以免DM恶化和慢性并发症的发生。

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