软骨细胞在类风湿性关节炎中的作用研究

542100广西壮族自治区南溪山医院风湿免疫科

类风湿性关节炎(RA)为临床常见病、多发病。软骨细胞生存状态以及外部基质代谢情况，在一定程度上对病患的软骨功能造成影响。一般情况下，软骨细胞自身增殖能力存在局限性。且在关节空间或者软骨下骨其余细胞类型渗透也具有局限性。在缺少血管供应下，该类型细胞需要依靠关节面或者额软骨下骨，对最终代谢物质以及营养物质进行交换。所以说软骨细胞对于营养物质相对缺乏，任何外界刺激性条件对于软骨细胞来讲都是敏感的。当软骨细胞处于应激情况下，亚细胞代谢情况为一种值得研究的新方向。结合实际情况，本文现就对软骨细胞在类风湿性关节炎中的作用进行分析，现将具体结果报告如下。

OPG/RANK/RANKL系统情况

骨保护素主要经成骨细胞表达形成，具备抑制骨吸收效果，其能够减少ADAMTS-5等细胞数目，上述两者为蛋白多糖降解主要因子。其中ADAMTS-5发挥了主要作用，在敲除实验小鼠ADAMTS-5基因之后，OPG破坏性显著减少[1]。研究证实，OPG不但可以削减ADAMTS-5表达以及分泌水平，其也能提升TIMP-4表达量，有学者证实：该物质加大MMP-13以及PAR-2基因表达量[2]。证实OPG对软骨细胞有着显著影响。OPG生物活性以及行为具备相关信号转导途径[3]。其参与到例如Wnt/β-catenin通路、PI3K/AKT信号通路。ERK1/2以及P38MAPK均被确认参加到软骨细胞增殖分化过程之中。有研究将上述通路作为软骨细胞的信号通道开展全面分析。结果证实OPG主要经MEK/ERK信号通路，进而推进OPG增殖速度，并非P38MAPK通路。最近几年内，有文献证实[4]：在骨破坏环境内，OPG/RANK/RANKL备受瞩目。RANK经RA滑膜细胞以及T细胞而生成。成骨细胞能够体现出RANKL以及RANK有机结合，进而引发OPG损坏。OPG属于肿瘤坏死因子受体的一种，能够全面降低软骨破坏量，但值得说明的是，迄今为止，详细机制尚未明确。

基质金属蛋白酶MMPs

关节软骨内的OPG主要嵌顿在非血管组织基质内，Ⅱ型胶原以及蛋白多糖为主要成分。OPG经过蛋白水解酶之后，降解为RA。在此过程中，基质金属蛋白酶以及蛋白聚糖酶有着举足轻重的效用[5]。后者为最新克隆而成的酶类物质，其为自带血小板凝血酶高敏感蛋白样解整连素，同时也为金属蛋白酶家族成员之一[6]。蛋白多糖分解可被视为蛋白水解，该物质的分裂位点主要在核心蛋白的球心区域内(IGD)[7]。

经水解之后的蛋白多糖遗留在软骨内的G1以及G2片段依旧能够被基质金属蛋白酶二次水解，无法实现蛋白聚糖酶水解。另外，经基质金属蛋白酶水解之后的IGD，蛋白聚糖酶不可水解该物质。经蛋白聚糖酶完成水解的IGD，依旧能够被基质金属蛋白酶二次水解。因此能看出，降解基质金属蛋白酶中，该步骤更加重要。值得说明的是，软骨基质受损的另外一种表现形式为胶原裂解[8]。基质金属蛋白酶会对胶原起到直接降解效果。但值得说明的是，基质金属蛋白酶并无此效果。

基质金属蛋白酶有着结构高度同源性、可以全面对细胞外基质蛋白起到降解效果的特点，是内啡肽的总称谓。当前已经发现了20余种类型，其中MMP的1、2、3以及13均参加到了软骨变性过程之中。基质金属蛋白酶对于人体的关节软骨损害主要表现为降解软骨以及在形成血管翳中，发挥了一定效用。

金属蛋白酶对降解软骨的破坏主要体现为蛋白多糖的结构受损，令胶原全面暴露同时与金属蛋白酶接触。同时，在正反馈性作用下金属蛋白酶的活性全面增加。进而令蛋白多糖受损更为严重。金属蛋白酶能够对受损胶原加以破坏，导致裂解。经该过程后，胶原链结构已经被损坏，引起非可逆性软骨变性。TIMP为金属蛋白酶的抑制药物，其具有特异性。其于细胞外基质代谢过程内，和金属蛋白酶相对应为负调节药物。通常TIMP以及MMP相对平衡、稳定。值得说明的是，软骨细胞的增殖也存在局限性。

酸敏感离子通道(ASICs)

在类风湿性关节炎患者中，对软骨破坏造成影响的因素有很多。如存在有害的机械性压力、高氧环境、酸化组织液体等。关节内会在短时间内集聚大量的乳酸，进而引起非正常细胞外pH过低，正常值为6.6，而在类风湿性关节炎病患的关节滑液内，pH值可降低到5.4左右[9]。

有文献指出[10]：当处于酸性环境下，软骨代谢易遭到破坏。软骨细胞内含诸多离子通路，比如Ca2+以及H+通道。其在全面维持、稳定细胞内环境以及细胞外物质之间交换有着良好作用。文献证实：倘若软骨细胞外pH值下降，TIMP水平的下降速度会比金属蛋白酶更快。金属蛋白酶上升后，软骨进一步受损，组织酸化严重，其为类风湿型关节炎常见情况，另外也为细胞微环境的主要特点。人体能经酸敏感离子通道全面实现细胞外的pH调节。酸敏感离子通道主要存在于广细胞膜中阳离子配体门控蛋白复合体，可调节诸多生理机能。酸敏感离子通道对于细胞外酸化环境敏感性较高，其受到H+门控，激活之后会令细胞外的Ca2+以及Na+内流加以激活。引起各类病理性反应，当钙离子过度内流之后，引发超载、细胞死亡。当处于酸性环境后，钙离子发生内流，经酸敏感离子通道表达上调之后，对酸化环境造成影响。应全面阻止细胞外钙离子内流，减少钙离子超载，避免软骨破坏。在此同时，当受到酸化刺激之后，钙离子参加到软骨细胞自噬过程内，具体机制有待进一步研究证实。