同型半胱氨酸水平与中医虚实证型的关系探讨

王岳青 李 侠 张婷婷

全球疾病负担报告2010中显示，卒中位居死因第二位[1]，卒中是严重危害人类健康的疾病之一，给社会和患者家庭带来了沉重的负担。其中缺血性卒中约占80%，是卒中的主要类型。国内外科学家近年来不断探索脑血管病新的危险因素，随着对缺血性卒中危险因素不断的研究，探索出可能的导致脑血管病的新型危险因素，包括：高同型半胱氨酸血症（Homocysteine，Hcy）、尿酸、肌酐、血清脂肪酸等，膳食因素、环境地理（PM10、NO2、卒中地带等）、抑郁等[2]。对于缺血性卒中新的危险因素探索、控制及筛查，是缺血性卒中一级预防、二级预防的有效措施之一。Hcy已被公认是缺血性卒中的一项独立致病因素[3]，且缺血性卒中患者同型半胱氨酸水平及与中医证型的关系的文献报道甚多，结果却相差甚远，指导临床缺乏说服力。究其原因为缺血性卒中病程长，不同分期及经过不同治疗的患者同型半胱氨酸水平不同，与中医证型的关系也不同，故诸多报道结果不同。为更好地指导临床，本研究欲探讨缺血性卒中急性期中医虚实证型与同型半胱氨酸水平的关系。

1.1 缺血性卒中与高同型半胱氨酸血症 同型半胱氨酸是血液中一个含自由巯基的四碳氨基酸，由蛋氨酸脱甲基形成，是来源于饮食的重要氨基酸。在禁食状态，正常血浆总半胱氨酸水平为5～15μmol/L，过多的同型半胱氨酸通过蛋氨酸重甲基化和转硫途径消除。参与同型半胱氨酸代谢的主要酶为甲硫氨酸合成酶、胱硫醚β合成酶、亚甲基四氢叶酸还原酶等，代谢途径的任何一个阶段发生障碍都会导致血同型半胱氨酸浓度增加。高同型半胱氨酸导致疾病主要表现在通过破坏纤维蛋白结构导致纤维蛋白溶解，抑制赖氨酸氧化酶破坏胶原蛋白的合成，或者结合白蛋白导致血清白蛋白运输能力下降。流行病学研究已经证实Hcy是心脑血管疾病 (冠状动脉、脑血管和外周血管动脉粥样硬化、缺血性卒中)一个重要的危险因素。Hcy引起缺血性卒中可能的发病机制主要包括血管内皮损伤机制、平滑肌细胞增生机制、血小板功能紊乱机制、脂质代谢异常机制、细胞凋亡机制等六个方面[4-5]。可能的生化机制包括产生活性氧，导致自动氧化、低甲基化、蛋白质的同型半胱氨酸化，绑定一氧化氮导致亚硝基化等[6]。研究表明，较高的血浆同型半胱氨酸使冠心病、缺血性卒中和周围性血管疾病的风险增高，血浆同型半胱氨酸增高可以干扰一氧化氮和前列腺素合成，影响血管内皮功能，促进心脑血管及外周血管疾病[7]。其他的证据还表明，高同型半胱氨酸可导致动脉粥样硬化斑块的形成，导致远端血流减少，动脉闭塞，而斑块溃疡、出血和破裂可通过促进血栓形成[8]。有荟萃分析认为，血浆同型半胱氨酸水平增加25%，卒中的患病风险增加19%[9]，作为一级预防长期服用叶酸使卒中风险可降低25%[10]。研究数据表明，补充叶酸、维生素B6、维生素B12同样能有效降低血浆同型半胱氨酸水平[11-12]。几项研究表明，高水平的B族维生素在某种程度上与低浓度的同型半胱氨酸水平有关。最近研究表明，低水平的叶酸与心脏病和中风的风险增高有关。因此，临床上通过检测血浆同型半胱氨酸的水平，并对高水平患者进行积极治疗和预防可进一步减少缺血性脑血管病的发生。

此外，Hcy能加强低密度脂蛋白 (LDL)的自身氧化修饰，导致氧化低密度脂蛋白的形成。氧化LDL造成血管的持续收缩，导致细胞缺氧加速动脉粥样硬化形成。Hcy可促进脂质沉积于动脉壁，泡沫细胞增加，还可以改变动脉壁糖蛋白分子纤维结构，促进斑块钙化，降低斑块稳定性[13-15]。Hcy能够增加大鼠腹膜巨噬细胞乙酰化LDL的摄取。血同型半胱氨酸浓度升高时可生成同型胱氨酸巯基内酯，它可与LDL结合形成复合体，这有利于被巨噬细胞吞噬，形成堆积在动脉粥样硬化板块中的泡沫细胞[16]。体外研究显示LDL可以通过氧化、乙酰化、糖化、甲基化和其他形式被修饰[17]在同型半胱氨酸自动氧化过程中，Hcy通过自身氧化和抑制SOD活性，致使体内氧化物质增多，而削弱机体抗氧化的能力，造成血管内皮细胞过氧化损伤[18-19]和动脉粥样硬化LDL的形成[20]。氧化LDL和同型半胱氨酸共同参与动脉粥样硬化的发生发展，LDL和同型半胱氨酸两者具有协同作用[21]。

王明强等[22]报道血同型半胱氨酸水平增高使脑内大动脉和小血管发生梗塞的可能性增大。李光梅等[23]研究显示血同型半胱氨酸水平增加与大动脉粥样硬化性卒中的风险增高有关。也有研究证明了Hcy在脑梗死和大血管动脉粥样硬化有重要作用，可增加颈动脉颅外段内膜的厚度导致严重颈动脉狭窄[24]，从而增加颈动脉斑块发生的风险并进一步影响脑血流灌注。梁晨等[25]研究表明同型半胱氨酸在不同严重程度的脑梗死患者中的水平不同，同型半胱氨酸水平越高，脑梗死病情越重，这说明同型半胱氨酸与缺血性卒中病情的发展密切相关。综上，Hcy是缺血性卒中的独立危险因素，并可用于临床上指导预防和治疗缺血性卒中。

1.2 高同型半胱氨酸血症与中医辨证分型 目前也有学者关于缺血性卒中中医相关证型与Hcy的关系做了一些研究。周义杰等[26]研究显示，缺血性卒中的风痰阻络证、痰热腑实证和气虚血瘀证的同型半胱氨酸水平高于肝阳暴亢证及阴虚风动证；风火闭窍证、痰火闭窍证和痰湿蒙窍证的同型半胱氨酸水平明显高于元气衰败证，但三组间比较差异无明显统计学意义；风火闭窍证、痰火闭窍证、痰湿蒙窍证和元气衰败证的同型半胱氨酸水平明显高于风痰阻络证、痰热腑实证、气虚血瘀证、肝阳暴亢证及阴虚风动证。李伟峰等[27]认为，缺血性中风始发状态组中医各证型分布特点以风、火热、痰证为主，而血浆同型半胱氨酸水平也显著高于健康对照组及血瘀、气虚、阴虚阳亢证。缺血性中风治疗3～4周组中医各证型分布特点以风、痰、血瘀证为主，而血浆同型半胱氨酸水平也显著高于健康对照组及火热、气虚、阴虚阳亢证。李晓军等[28]对150缺血性卒中患者在进行中医辨证基础上测定其血浆同型半胱氨酸水平，缺血性卒中各中医证型血浆同型半胱氨酸水平的比较，风痰瘀阻型、气虚血瘀型组血浆同型半胱氨酸水平较正常对照组显著升高。王永炎教授曾提出“痰瘀互阻，气机出入升降失常”是中风病急症的主要发病机理，并认为“风”是指病势而言，说明起病急骤，而痰热瘀血为生风之源。而血浆Hcy水平的升高与痰浊、邪热、瘀血有一定关系，从而证实了缺血性中风急性期是以“风”、“火”、“痰”、“瘀”为标，尤以“痰”、“瘀”作用更为显著。所以痰热腑实型的血浆Hcy水平均分别明显高于风痰阻络型、风火上扰型，且痰热腑实型的神经功能缺损评分明显高于其他实证证型[29]。

综上，Hcy是缺血性卒中的独立危险因素，通过多种机制影响着卒中患者的发病以及预后，而且已成为影响缺血性卒中复发的危险因素，针对同型半胱氨酸的2级预防可以降低缺血性卒中的复发，改善预后。对于缺血性中风的中医证型亦有很多相关研究，并有虚实证型之分，通过检测缺血性卒中急性期虚实证型患者血浆同型半胱氨酸水平、分析神经功能缺损程度评分、中医证型与血浆同型半胱氨酸水平的关系、以及观察同型半胱氨酸与缺血性卒中相关评定指标之间的关系，寻找缺血性卒中中医证型与同型半胱氨酸之间的联系，为中医治疗缺血性卒中寻找评定临床疗效的依据。

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