夏枯草药理作用与临床应用研究进展

姚 洋 李定祥 张 杰

中药夏枯草为唇形科植物夏枯草 (Prunella vulgaris L．)的干燥果穗。夏枯草性寒，味苦、辛，具有清火明目、散结消肿等功效。随着现代研究对夏枯草的不断深入，其化学成分分析和药理作用机制愈发明确，临床应用也更加广泛。因此有必要就夏枯草近年来活性成分、药理作用及作用机制和临床应用等研究进展进行分析总结，为夏枯草的临床应用提供依据。

1 夏枯草的化学成分

夏枯草含有的化学成分种类较多，主要包括多糖类、有机酸类、黄酮类、三萜及其苷类化合物以及甾醇类等。夏枯草中多糖含量约占10%，为夏枯草中含量最高的重要活性成分。近年来，李超等[1-2]从夏枯草中分离纯化出3种活性多糖P1-P3，成分分析表明其组成成分大都含有半乳糖、葡萄糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖[2]。Feng L.等[3]从夏枯草中分离纯化出三种活性多糖P31、P32和P33，主要成分P32经组分分析，其主要由鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖、葡萄糖和半乳糖组成。

夏枯草中有机酸主要包括酚酸和长链脂肪酸。酚酸是广泛存在于夏枯草中的一类主要活性成分，文献报道夏枯草中酚酸主要有迷迭香酸、迷迭香酸丁酯、咖啡酸、丹参素、迷迭香酸甲酯、3，4-二羟基苯甲酸等[4]。长链脂肪酸类多为油酸、花生油酸、月桂酸、棕榈酸等[5]。

2 夏枯草的药理作用

2.1 抗肿瘤作用 夏枯草具有明显的抗肿瘤作用。研究发现，夏枯草对甲状腺癌、乳腺癌、淋巴癌、结肠癌、膀胱癌等均有抑制作用。

2.1.1 抗甲状腺癌作用 殷德涛等[6]研究证实夏枯草对甲状腺乳头状癌细胞TPC-1有明显的抑制作用，并且可上调CCDC67基因。卷曲螺旋结构域蛋白67基因CCDC67是一种抑癌基因[7]，在TPC-1中表达缺失，说明CCDC67可以作为一种新的抑癌基因在甲状腺乳头状癌细胞恶性转化的过程中发挥一定的作用[8]。夏枯草在抑制TPC-1的细胞生长的同时可以上调CCDC67的表达，这一结果可能为甲状腺乳头状癌的基因治疗提供了新思路。熊燚等研究了夏枯草对不同病理类型的人甲状腺细胞均有不同程度的抑制增殖作用[9]，其中夏枯草抑制人甲状腺乳头状癌细胞K1细胞增殖作用明显，并可诱导K1细胞凋亡。夏枯草作用K1细胞24 h发现胞浆内凋亡蛋白Bax、 细 胞 色 素 C（Cyto C）、 Caspase-9、 活 化 的Caspase-3（Cleaved Caspase-3） 表达增多，说明其抑制K1细胞增殖并诱导凋亡的机制可能与活化线粒体凋亡通路有关[10]。在甲状腺癌的中药联合治疗研究方面，蒙雯雯等发现夏枯草联合小剂量山慈菇对甲状腺癌细胞增殖的抑制作用明显[11]。

2.1.2 抗乳腺癌作用 周亚敏等[12]对夏枯草果穗极性部位提取分离出的化合物进行了体外抗肿瘤活性筛选，发现其中部分化合物对乳腺癌细胞MCF-7有明显抑制作用。吴元肇等[13]同样研究证实夏枯草口服液提取物可诱导MCF-7细胞产生凋亡，并研究表明夏枯草提取物在mRNA水平降低MCF-7细胞内雌激素应答基因的表达，抑制雌激素受体ERα的mRNA合成，从而减少ERα蛋白水平和抑制ERα介导的信号。

2.1.3 抗淋巴瘤作用 陈长英等[14]发现夏枯草提取物在体内外均能抑制小鼠T细胞淋巴瘤EL-4细胞的生长，并诱导肿瘤细胞凋亡。章红燕等[15]进一步研究表明中高剂量的夏枯草提取物作用于EL-4细胞，细胞内Bax蛋白表达增加而BC2蛋白表达下降，从而提示夏枯草抑制T淋巴肿瘤生长的作用机制可能与其调控Bax蛋白及BC2蛋白表达有关。

2.2 抗炎抗菌作用 夏枯草解热镇痛的抗炎作用明显，并对部分细菌的生长有抑制作用。严东等[16]研究显示，夏枯草茎叶和果穗水提物均有一定的抗炎作用，二者均能显著抑制大鼠足趾肿胀并显著降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的含量。李海峰等[17]发现复方白毛夏枯草能降低血清TNF-α和白介素-1β（IL-1β） 含量。此外，夏枯草对金葡菌、青霉及黄曲霉等有抑制和抵抗作用，对结合杆菌具有有效抑制。

2.3 免疫调节作用 夏枯草对免疫具有免疫增强和免疫抑制双向的调节。王文佳等[18]研究了复方白毛夏枯草给药的小鼠免疫能力的变化，发现小鼠腹腔巨噬细胞数量增加，吞噬能力增强，血清中IgG含量升高，认为复方白毛夏枯草对实验小鼠免疫功能总体上表现为免疫增强效应。在免疫抑制方面，Sun H.X.等[19]研究发现夏枯草乙醇提取物能够显著抑制免疫小鼠体内由伴刀豆球蛋白A（Con A）、脂多糖（LPS）和卵清蛋白（OVA）介导的脾细胞扩散，以及显著降低免疫小鼠的IgG、IgG1、IgG2b总水平。这说明夏枯草乙醇提取物能够抑制小鼠的细胞免疫和体液免疫应答。

2.4 抗氧化作用 夏枯草多糖是夏枯草的主要活性提取物之一，研究发现，夏枯草多糖在清除自由基、抗氧化方面有明显作用。王莹莹等[20]研究表明夏枯草酸性多糖能够有效的清除NO2-自由基，并且具有较强的还原能力和对铁离子的螯合能力，同时对DPPH自由基和羟基自由基的清除能力也很显著[21]。此外，夏枯草的另一活性成分黄酮类化合物，也具有显著的DPPH自由基和羟基自由基的清除能力，以及铁离子还原能力、总抗氧化能力和β-胡萝卜素漂白能力[22]。

2.5 其他作用 夏枯草在降血压、降血糖等方面也有一定作用。梁建钦等[23]发现夏枯草提取物可能通过降低血管紧张素Ⅱ和升高一氧化碳来起到降血压作用。庄玲玲等[24]发现夏枯草水提物对猪胰α-淀粉酶有抑制作用，提示夏枯草具有抑制单糖吸收的作用，从而抑制血糖的升高。

3 夏枯草的作用机制

夏枯草具有明显的抗肿瘤、抗炎抗菌、调节免疫等作用。综合多方研究表明，夏枯草可能主要通过调节以下三条信号通路而产生药理作用：（1）夏枯草可激活细胞凋亡的线粒体通路，使促凋亡蛋白Bax表达上调、抗凋亡蛋白Bcl-2表达下调，从而促进细胞色素C（Cyto C）的释放，激活caspase-3，诱导细胞凋亡；（2）夏枯草通过FAS信号通路激活caspase-8，进而激活caspase-3,6,7，促进细胞凋亡； （3） 通过NF-κB信号通路调节免疫：肿瘤坏死因子TNF作用于肿瘤坏死因子受体TNFR，引起NIK，IKK，IκB等一系列因子释放，激活NF-κB信号通路，产生炎症；夏枯草可抑制NF-κB信号通路，从而抑制炎症发生，并启动免疫调节。

3.1 夏枯草对线粒体通路作用研究 范鹏莺等[25]研究了夏枯草提取物对人乳头瘤病毒（HPV）阳性人宫颈癌细胞的凋亡作用，发现剂量相关地抑制HPV阳性人宫颈癌细胞SiHa、HeLa活力，诱导SiHa、HeLa细胞凋亡，使SiHa、HeLa细胞周期阻滞在G0/G1期，抑制其增殖；显著上调SiHa、HeLa细胞内Cle caspase 3、Cle caspase 9、Bax表达，下调Bcl-2表达。Bax蛋白和Bcl-2蛋白在多种肿瘤细胞中表达，Bax具有促进细胞凋亡作用，Bcl-2具有抑制细胞凋亡作用[26]。细胞Bcl-2和Bax比例改变可调节细胞凋亡，当Bcl-2占优势时，细胞具有抗凋亡作用；相反，当Bax过表达时，细胞易发生凋亡[27]。在甲状腺乳头状癌细胞TPC-1和滤泡性甲状腺癌细胞FTC-133中同样发现了夏枯草上调Bax和caspase-3表达、下调Bcl-2表达的作用[28]。在对肝癌细胞HepG2的研究中发现，夏枯草的主要化学成分迷迭香酸可激活抑癌基因P53，从而促进线粒体通路，促进细胞凋亡[29]。

3.2 夏枯草对FAS信号通路作用研究 Chen Y.Y.等通过western blot分析了夏枯草主要活性成分迷迭香酸（RA）对FAS细胞凋亡信号通路的作用。研究发现，迷迭香酸能够能够上调死亡受体Fas和Fas死亡结构域衔接蛋白FADD的表达，从而激活FAS信号通路，提高肿瘤坏死因子TNF-α和caspase-8的表达，从而促进细胞凋亡。

3.3 夏枯草抑制NF-κB信号通路研究 任为等[30]建立了雄性昆明小鼠肝癌H22皮下移植瘤模型，研究了夏枯草主要成分迷迭香酸对肿瘤生长的抑制作用。研究发现迷迭香酸组肿瘤组织发生明显细胞凋亡，Bax,caspase-3蛋白表达显著升高，Bcl-2表达显著降低，同时NF-κB的mRNA表达显著减少，NF-κB信号通路受到抑制。Cao W.等[31]发现，在H22皮下移植瘤模型的小鼠体内，迷迭香酸能够使IL-1β、IL-6等因子表达降低，有效抑制肿瘤生长和异种移植瘤微环境的NF-κB表达，起到明显的抗炎抗肿瘤作用。Zhou M.W.等[32]发现在人角质细胞中，迷迭香酸可显著降低聚肌胞苷poly(I:C)诱导的炎症因子IL-1β，IL-6，IL-8，CCL20和 TNF-α的表达，并下调NF-κB信号通路。

4 夏枯草的临床应用

4.1 治疗甲状腺疾病 临床研究证实，夏枯草口服液在治疗甲状腺肿、亚急性甲状腺炎等甲状腺疾病疗效显著。杨坤等[33]研究了夏枯草口服液对不同甲状腺功能状态的甲状腺肿大患者的治疗效果，发现在经典治疗基础上联合应用夏枯草口服液可使甲状腺缩小程度更明显。对于气郁痰阻型结节性甲状腺肿，单纯服用夏枯草口服液3个月疗程即可有效缩小甲状腺结节大小，联合使用优甲乐则改善结节大小方面效果更优[34]。安艳芳等[35]研究同样发现，夏枯草口服液联合口服左甲状腺素钠片临床疗效总有效率可达84.85%，明显优于单纯口服左甲状腺素钠片（有效率51.52%），说明夏枯草口服液能显著提高气郁痰阻型结节性甲状腺肿的临床疗效。对于毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病），吴胜本[36]在传统治疗方法上加服夏枯草口服液，对比传统方法发现，二者均可使Graves病患者甲状腺功能明显好转、甲状腺明显缩小，但加服夏枯草口服液疗效更明显、甲状腺功能改善更快，且复发率明显降低。

夏枯草口服液不仅可明显提高甲状腺肿的治疗效果，在亚急性甲状腺炎的治疗上也疗效显著。夏枯草口服液联合小剂量泼尼松治疗亚急性甲状腺炎，疗效优于泼尼松常规疗法，并且联用夏枯草口服液降低泼尼松服用剂量也导致了复发率的降低[37]。商建华等[38]采用夏枯草口服液、泼尼松片、左甲状腺素片三联疗法治疗中老年亚急性甲状腺炎，可显著提高疗效、降低复发率、快速缓解症状缩短疗程，并且可明显减少激素的使用。

4.2 治疗乳腺疾病 夏枯草口服液广泛用于乳腺疾病的治疗，其中用于治疗乳腺增生和乳腺炎的研究众多且疗效显著。对于轻中度乳腺增生，服用夏枯草口服液4个疗程多能痊愈[39]。夏枯草口服液可能通过调节患者脂代谢紊乱来改善乳腺增生症状，应用夏枯草口服液治疗后，乳痛和肿块明显减轻，乳腺超声和血脂检测显示患者乳腺增生明显改善[40]。夏枯草口服液止痛、消炎抗菌、活血化痕作用明显，对各个时期乳腺增生结节都有消散化瘀作用，对戊酸雌二醇导致的乳腺增生也有明显抑制作用[41]。对于慢性乳腺炎，夏枯草口服液联合头孢地尼分散片疗效明显，夏枯草口服液能促进慢性乳腺炎患者炎症消散，降低复发[42]。此外研究表明，夏枯草口服液也可联合阿莫西林，提高急性乳腺炎的治疗效果[43]。

4.3 治疗其他疾病 剡建平[44]利用夏枯草口服液清肝火、泄少阳余热、抑木扶土、调和营卫的功效，治疗慢性特发性荨麻疹疗效显著。研究表明，夏枯草口服液联用氯雷他定相对于仅口服氯雷他定在治疗效果和控制复发率方面均有明显优势。潘定举等[45]研究指出，夏枯草也适用于病因为肝郁化火的高血压病，夏枯草口服液可提高患者的治疗显效率，可用于辅助治疗证属肝郁化火的高血压病患者。

5 结语

夏枯草由于其具有清热泻火、散结消肿的功效，在临床上多用于治疗甲状腺疾病和乳腺疾病。大量研究显示夏枯草在抗肿瘤、抗炎抗菌、抗氧化、调节免疫等方面具有明显的药理作用。然而对于夏枯草如此重要的应用价值，对其药理作用机制的总结并不完善。文中通过对夏枯草研究性文献的总结研究，归纳出三条夏枯草胞内作用通路，即线粒体凋亡通路、FAS信号通路和NF-κB信号通路，并对夏枯草促进细胞凋亡、调节免疫的药理作用进行阐述，为夏枯草的临床应用提供基础理论依据。目前夏枯草制剂主要包括夏枯草口服液、夏枯草膏和夏枯草胶囊等，其临床研究还较为薄弱，因此建议加大临床研究力度，进一步扩大夏枯草的临床应用。

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