营养因子影响成年神经再生和认知功能

刘一穹，张 研

(北京大学 生命科学学院 膜生物学国家重点实验室；北京大学 麦戈文脑科研究所，北京 100871)

衰老是大多数神经退行性疾病最大的风险因素，通常具有不可逆转性，使生活质量变差，造成一定的社会和经济负担。有效疗法缺乏归因于成年哺乳动物大脑不能产生或修复受损的神经元。成熟大脑有限的再生能力和其特殊的细胞分化程度使残留的健康组织无法承担受损脑组织功能。20世纪90年代中期，许多研究表明在哺乳动物体内已经建立了神经再生体系。位于吻端脑室下区侧脑室(SVZ)和齿状的颗粒下区(SGZ)的成年神经干细胞或前体细胞可增殖和分化成新的神经元[1]。成年神经再生是中枢神经系统(CNS)的神经可塑性、脑内稳态维持和组织重塑的重要因素。神经干细胞迁移至其他关键区域、再增殖进入特定脑区以及它们成熟为功能性神经元或其他脑细胞受到内在和外在因素共同影响，包括神经营养因子、抗抑郁剂、阿片样物质、糖皮质激素、性激素、生长因子、兴奋性神经传递、学习、体育锻炼、压力[2]和饮食等。

神经元可塑性受损、神经再生减少和神经元死亡是年龄相关的认知功能下降的主要特点，其中神经再生减少在诸多疾病中得到印证。在疾病的发展和衰老的过程中，神经干细胞(neural stem cell，NSC)数量的减少和能力的下降成为内源性神经再生疗法的限制因素[3]。将神经干细胞移植到特定部位也有其局限性，因为恶性转化和免疫排斥反应使神经干细胞移植后的风险增加，导致NSCs有时无法分化成特定类型的神经元。因此，确定内源性神经再生和激活的机制可能是预防和治疗神经疾病的理想方法。

已经有研究显示，神经活动的许多外源性调节剂，例如身体活动、热量限制和维生素E等，可以刺激成体祖细胞和神经再生。此外，一些饮食摄入物质在脑老化和神经退行性疾病中起有益作用，诸如姜黄素、白藜芦醇、蓝莓多酚、萝卜硫素、亚磺酸、多不饱和脂肪酸(例如ω- 3和DHA)。这些化合物通过诱导和激活营养因子、抗氧化剂、DNA修复酶和参与线粒体生物发生，增强细胞修复和存活，帮助大脑抵抗更大压力[4]。

尽管单一膳食化合物对成年神经再生的效应尚未完全了解，但有证据支持这样一种观点，即一些来自水果和蔬菜的生物活性化合物可在生物体的整个寿命期间调节脑结构和功能以及认知能力。在本综述中，我们主要集中讨论在认知功能、衰老和神经退行性疾病背景下影响海马神经再生和大脑可塑性的饮食因素的研究。

1 阻碍神经再生的膳食

在老化过程中，尤其是神经变性疾病如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)，常可发现有促炎状态[5- 6]。在啮齿动物模型中，注射脂多糖(LPS)激发系统的炎性反应导致海马神经再生降低。小胶质细胞的活化和促炎性细胞因子如TNF-α、IL- 1β和IL- 6的释放可抑制神经祖细胞的神经原性分化。随着衰老，血管变得更可渗透，通常会通过血-脑屏障阻断蛋白质，潜在地引发炎性反应。炎性反应在成年神经再生中的作用是复杂的，它对神经再生的有益和有害作用之间的平衡取决于炎性反应的程度。

饮食中高脂肪和精制糖导致与年龄有关的认知衰退和老年痴呆症也有不少报道。尽管高脂肪和精制糖饮食对脑功能的负面影响部分来自心血管和脑血管疾病，但从饮食上看似乎直接影响大脑。Lindqvist和同事[7]发现与非雌性大鼠对照组相比，喂食高脂肪饮食4周减少了海马神经再生，同时血清皮质酮浓度增加。氧化应激被认为是负面影响神经再生的最有力的环境因素之一[8]。已知的氧化应激会抑制前体细胞、迁移、整合和新细胞的形成。中枢神经系统中的氧化应激以活性氧释放增加为标志，是细胞损伤和急性、慢性神经炎性反应激活的关键因素[9]。许多饮食成分已被证明可减少氧化应激和神经炎性反应，提供保护作用免受细胞损伤，并改善认知功能[10]。因此，改善神经元的微环境可能是提高成年海马神经再生的关键。

2 增强成年神经再生的膳食

在过去的10年中，对影响大脑的饮食因素的研究一直在稳步增长。越来越多的证据表明，摄入特定膳食化合物可以改善认知。这些化合物具有抗氧化和抗炎特性; 然而，成年神经再生的增加对一些观察到的认知改善具有一定的促进作用。迄今为止，关于改善成年神经再生的研究主要集中在维生素B9、E、ω- 3不饱和脂肪酸和非营养素植物素上。

2.1 维生素

叶酸(维生素B9)可以在各种植物和动物食品中找到，并且是中枢神经系统发育的必要调节剂。已有研究表明补充叶酸能减缓轻度认知功能障碍患者的认知功能，特别是高半胱氨酸水平的患者[11]。Durga及其同事[12]在2007年进行的一项研究中发现，补充叶酸可大大改善认知功能。体内研究表明，叶酸合并使用B6和B12对DNA甲基化和表观遗传学具有重要作用，其中B6和B12维持成年神经再生。叶酸缺乏影响成年海马神经再生并消耗海马中的神经递质。因此，可以推断叶酸通过调节神经再生在认知功能中起着关键的作用。

已知维生素B12(钴胺素)在特定的大脑发育和功能中起主要作用。许多临床研究表明，血清中“低正常”(150～300 pmol/L)维生素B12状态与认知障碍密切相关。这种认知障碍的一种可能机制是维生素B12缺乏症患者脊髓中的白质与脑中的白质皆受到损伤。另一个可能的机制与海马区齿状回(DG)相关。海马的DG区是成年大脑中发生神经再生的少数区域之一[13]。

维生素E是在坚果、种子油和绿叶蔬菜中广泛存在的脂溶性维生素。它与维生素C均具有很强的抗氧化和抗炎特性。在一项最初的研究中，给Sprague-Dawley大鼠(年龄为1个月；雄性)饲喂标准饮食或缺乏维生素E的饮食。5个月后，相对于饮食控制组，维生素E缺乏的大鼠脑细胞增生。在随后的研究中[14]发现，虽然维生素E的缺乏促进细胞增殖，但同时导致DG区细胞死亡。此外，补充α-生育酚[2 mg/(kg·d)]；皮下)可逆转这些作用，减少细胞增生，增加了DG中的细胞存活。

2.2 酚类

多酚是存在于各种植物食品中的一类植物化学物质。多酚近年来受到越来越多的关注，除了已知的抗氧化剂和抗炎作用之外，多酚和富含多酚的食物还可以增加神经再生。

浆果已被证实可以改善动物和人类[15]的认知功能。已经显示蓝莓增加神经再生[15- 16]。给老年F344大鼠(年龄19个月;雄性)喂食改良的对照饮食或含有2%蓝莓(约20 g/kg)的饮食。8周后，与对照组相比，蓝莓喂养的大鼠空间记忆子出现改善(更少的错误)，DG中前体细胞增加。最近，草莓也被证明可以改善神经再生。在这项研究中，将老年F344大鼠随机分为3组，分别给予2%蓝莓饮食、2%草莓饮食或对照饮食。8周后，蓝莓喂养的大鼠显示协调性增加，空间工作记忆能力有所改善。相对于对照，草莓喂养的大鼠DG前体细胞存活增加。

同样，已证明葡萄籽提取物可以促进成年人的神经再生。与对照组相比，对中年C57BL/6小鼠(12月龄，雄性)给予葡萄籽提取物[0，25，50或100 mg/(kg·d)]28 d，葡萄籽提取物以剂量依赖性方式增加DG中的增殖、分化和整合。尽管葡萄籽提取物对神经再生的影响尚未在人类中进行评估，但已显示急性给药可增加血清中神经生长因子(BDNF)的浓度，提示其在神经再生中起调节作用[17]。

白藜芦醇存在于葡萄、可可和一些浆果中。白藜芦醇富含活化sirtuin 1，还可以诱导神经再生。在一项研究中，相对于对照组，给2月龄雌性BALB/c小鼠施用布鲁氏流产抗原诱导慢性疲劳，使DG和海马BDNF mRNA含量下降，海马齿状回颗粒下区(SGZ)细胞增殖。随后用白藜芦醇治疗[40 mg/(kg·d)]持续1个月，细胞增殖减缓，并使海马BDNF mRNA的含量趋于正常。

与营养研究的其他领域一样，一个新兴研究的前提是特定食物或其组成化合物的组合在饮食中或通过补充时能产生协同效应。膳食化合物无论是单独或组合都可以改善成年神经再生。将整个食物或其生物活性成分化合物组合可使成年神经再生或协同(或两者)改善，进一步提示了它们的治疗潜力。

3 总结

最新的证据表明海马神经再生和脑可塑性可以通过饮食因素得到改善，从而对年龄相关的认知缺陷有所弥补。神经再生在神经可塑性、脑内稳态、维持和组织重塑中起关键作用，但再生能力也随着年龄的增长而降低。尽管氧化应激和炎性反应等衰老相关因素已被证明可减少神经再生，但减缓衰老的膳食化合物已显示可增加神经再生。其中像叶酸、维生素E、ω- 3脂肪酸和多酚等化合物广泛存在于水果、蔬菜和坚果中。由于这些研究是在动物模型中进行的，是否可以运用于为临床医学尚未可知。同时在人类干预研究中评估神经再生的困难阻碍了它们在临床试验中的可行性。

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