抗苗勒氏管激素与男性生殖内分泌相关疾病研究进展

王天琪,苑丽华，撒元红，姜华颖，肖继梅，孙振高

(1.山东中医药大学，山东 济南 250014； 2. 山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014)

抗苗勒氏管激素(anti-Müllerian hormone,AMH),是1947年在男性胎儿的睾丸支持细胞(sertoli cell,SC)中发现的。在男性，8周胎儿睾丸支持细胞即可分泌AMH，抑制苗勒管的发育，使中肾管在睾酮(testosterone,T)作用下发育为男性生殖管道[1]。AMH为多效性上皮依赖性调节剂，是TGFβ超家族的成员，属于转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)家族的二聚体糖蛋白[2]，循环中的AMH为性腺来源，可影响下丘脑促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)分泌[3]，进而在男性第二性征发育中起重要作用[4]。在男性，AMH水平在不同阶段具有差异性，出生后第1天处于最低水平，1周后增加，约在出生后6个月时达到高峰， 这可能与SC细胞增殖活跃有关； 而后慢

慢下降，在青春期下降到低水平，在该时期， 个体男性AMH水平与其性成熟程度相关[5]；生育期，AMH水平会随年龄的增长而下降[6]。因此AMH水平与男性生殖内分泌具有密切关联性。

1 AMH与HPG轴

精子发生为激素依赖性过程，主要通过下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamus-pituitary-gonadal axis,HPG axis)实现，AMH可在下丘脑和垂体水平发挥作用，其具体机制为AMH在垂体促性腺激素细胞谱系中激活Smad信号通路影响促性腺激素(gonadotropin,Gn)分泌[7]，最终影响生精过程。其中涉及的主要生殖内分泌激素有：垂体分泌的卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)及睾丸间质细胞分泌的T。当FSH超过一定水平后精原细胞数量会随之下降，其具体机制为FSH直接作用于睾丸SC细胞，进而影响生精过程[8]；LH在睾丸间质细胞(leydig cell)细胞刺激后诱导T产生，有学者使用免疫组化方法发现生精细胞存在雄激素受体(androgen receptors,AR)，进一步提示AMH可通过影响T从而影响生精过程[9]，具体机制可能为通过蛋白激酶A介导的Raf激酶抑制ERK和MAPK通路在SC中的激活[10]。同时AMH也可通过直接作用于垂体水平，引起FSH、LH及T分泌失常[11]。因此AMH可通过影响生殖内分泌水平激素影响男性生精过程。研究表明FSH与AMH水平呈负相关，具体机制为在转录因子SOX9、SF1、GATA4以及NFκB和AP2的作用下，FSH通过经典的受体传导通路参与激活Gsα蛋白，通过影响腺苷酸环化酶和蛋白质的刺激激酶A(PKA)活性进一步影响AMH水平[12- 14]，因此AMH水平异常可通过HPG轴引起FSH水平异常，导致睾丸SC功能失常引起生精障碍。另外，AMH可刺激LH脉冲分泌，AMH水平变动可引起LH水平波动[15]，亦可通过HPG轴引起睾丸间质细胞功能失常，导致T生成异常，最终不利于精子发生。高水平的血清AMH环境下睾丸内雄激素浓度降低，其机制可能为AMH通过非经典途径影响雄激素与其受体结合，使与AR结合的T不能召集Src激酶激活表皮生长因子受体(EGFR)启动MAPK级联激酶[RAF MAPK激酶(MEK)和ERK]和下游激酶依赖性事件的发生[16- 17]，且循环的AMH切割程度受性腺的调节，而T是维持精子发生所必需，通过细胞内AR介导精子发生过程，在没有T或缺乏功能性AR的环境下，精子发生减少[18]，所以，AMH可通过影响T水平引起生精障碍。抑制素B(Inh B)能通过影响HPG轴调节精子生产，而有研究表明AMH与Inh B水平均随年龄增加而下降，且二者按预期彼此部分相关，二者具有相关性[5]，有研究证实：AMH与Inh B合作可抑制小鼠睾丸癌的发生，在其他情况下，它们对下游信号传导的影响通常是对立的[19]，因此，对于某些功能，AMH和InhB的相关性可能具有生物学意义，但其具体机制还需进一步探究。

2 AMH与生精障碍性疾病

2.1 AMH与 睾丸发育异常

隐睾是一种临床症状，可能是由高促性腺(或中央高促性腺)功能减退引起，亦或由解剖异常引起腹股沟区域或腹壁(非性腺功能减退)缺陷所致，可能与正常或受损的支持细胞功能有关[5]。在双侧隐睾的男孩中， 大约有75%的患有不可触及的疾病的患者和35%的腹股沟性腺患者的AMH低于正常水平，提示ANH与睾丸支持细胞功能障碍存在相关性，若在可触及性腺患者中检测血清AMH水平较高，则预测睾丸组织的存在，其机制为Leydig细胞通过cAMP、 PKA、AC 和FSH-R 使AMH启动子SOX9、 SF1、GATA4、 NFκB及AP2增加睾丸AMH输出，导致AMH细胞增殖，而不可检测的AMH值则表示隐睾[19]。一个极其罕见的例外是由AMH引起的持续性米勒管综合征基因突变，此时可检测的血清AMH由男孩腹部睾丸产生，此时无论是单睾还是睾丸发育不全，阴囊内血清AMH水平较低或检测不到，此外，单睾症是一种孤睾的存在，但睾丸体积可能经历代偿性增加过程[20]。因此，AMH作为FSH在青春期前睾丸发育的标志物，对于预估男性性腺发育及生殖功能有一定的参鉴作用。

2.2 AMH与Klinefelter综合征

Klinefelter综合征又称先天性睾丸发育不全症。由染色体异常引起，典型的核型是47，XXY，在男性可有身材修长、乃足跟至趾骨间的距离增长、乳腺发育、阴毛呈女性型分布，阴茎及睾丸体积小等特性，严重者伴有智力迟钝、隐睾及尿道下裂等表现。Klinefelter综合征血清AMH在童年和青春期早期时是正常的，Inh B和FSH也处于正常水平，表明Sertoli细胞的功能可保存至青春期晚期阶段[21]。在正常男孩，雄激素异常引起的生理血清AMH水平下降可在Klinefelter综合征患者中体现，此时SC功能异常，从青春期开始，导致低水平的AMH或检测不到的AMH，血清AMH水平低于正常，因此AMH水平可间接反应Klinefelter综合征的病变程度[21]。

2.3 AMH与青春期延迟

SC可作为区分青春期中枢性性腺功能减退症与体质延迟性性腺功能减退症的标记，同时血清AMH也是青春期时期FSH的可靠标记[5]。在青春期发育迟缓的男孩中，血清AMH水平可反映这些患者的生殖内分泌状态，在未处理的青春期中枢性性腺功能减退症和体质延迟性性腺功能减退症的患者中，血清AMH水平高于预组的血清AMH水平，在两种患者中，对于不同年龄阶段呈现出的T水平对AMH水平呈现抑制性，表明SC尚未暴露于FSH中[5]，通过加入FSH治疗后可引起血清AMH的增加，而进一步施用hCG则导致睾丸内雄激素水平的升高，相反，下调患者的外源性FSH用量时，AMH水平下降，其原因可能为这种治疗获得了外源性的雄激素[22]。

2.4 AMH与性早熟

像正常处于青春期的男孩一样，血清AMH下降的男孩中，中枢或促性腺激素独立性早熟青春期，表现为SC抑制生产AMH，低水平的AMH同时增加T、孕酮水平，提示睾丸性性成熟[5]，因此，测定血清AMH可能有助于男孩性早熟的诊断，如可表现为睾丸体积增加23毫升有或不伴阴茎增大，但在该过程中，Gn和T水平异常的具体机制目前还没有定论。正如已经提到的血清下降的AMH是睾丸内T浓度增加的早期生化标志，1岁以下的婴儿AMH对性睾丸发育没有明显作用[5]，可能是因为该时期缺乏SC内AR的表达，这使得这个特定的细胞群的睾丸雄性激素暂时不敏感，所以，AMH可以作为反应Gn RH类似物治疗效果的检测指标，因此，AMH水平恢复可使在青春期前阶段睾酮的生产减少[23]。另外，目前研究表明青春期前巨睾丸患者中，睾丸SC增生并伴随AMH增加[5]，但AMH与青春期前巨睾丸是否有直接因果关系还需临床资料进一步佐证。

2.5 AMH与性索间质瘤

现研究表明虽然单纯血清测定AMH不能确诊性索间质瘤，但高AMH水平通常是在青春期前的男孩中发现，增加AMH水平可能有渐进性病变，并有数据证明在经过化疗或造血治疗及细胞移植治疗患者的髓母细胞瘤、后颅窝室管膜瘤患者中显示血清AMH低于正常范围[24]，同时血清AMH水平可估测不同类型低性腺者患者的雄激素缺乏程度[25]。

3 小结

血清AMH水平与男性生殖内分泌存在关联性，是反映FSH的可靠指标，两者呈负相关，同时血清AMH也是青春期时期FSH的可靠标记，并可进一步影响HPG轴功能的正常发挥，间接影响睾丸功能，此外，AMH与抑制素B是明确的调控关系，进而可导致某些生精功能障碍性疾病。因此，血清AMH与男性生殖内分泌相关疾病存在密切联系，可对男性生殖内分泌产生影响，在男性生殖内分泌中扮演重要角色，但其中某些具体机制还有待进一步研究。

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