急慢性胰腺炎免疫反应的研究进展

屈琳林，易湘，孙红玉，黄竹，汤礼军

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是由酒精、胆结石等因素引起的胰腺炎症反应[1]；复发性急性胰腺炎或胰腺损伤则面临着较高的发展为慢性胰腺炎的风险[2]。慢性胰腺炎可导致与胰腺腺泡细胞丢失和纤维化相关的慢性腹痛，最终进展为胰腺内外分泌功能不全[3]。虽然大多数胰腺癌患者没有慢性胰腺炎病史，但慢性胰腺炎却是胰腺癌的潜在危险因素[4]。

近年来，免疫细胞和炎性因子在胰腺炎发病机制中的作用受到越来越多的关注[5]。研究表明，巨噬细胞、高迁移率族蛋白1(high mobility group box 1 protein，HMGB1)和白细胞介素-33(interleukin，IL-33)等在胰腺炎的病理进程中发挥着重要作用，并受到多级调控。本文就急慢性胰腺炎相关免疫反应的研究进展作一综述。

1 急性胰腺炎相关免疫反应

1.1 胰腺腺泡细胞释放的细胞因子 研究表明，细胞因子可作为预测急性胰腺炎疾病严重程度的标志物[6]。胰腺腺泡细胞，特别是炎症早期的腺泡细胞会在致病因素作用下受损，激发炎症因子的释放，产生肿瘤坏死因子(TNF-α)[7-8]、IL-6、IL-10以及趋化因子单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)，表明招募白细胞的起始炎症反应和信号来源于损伤的胰腺腺泡细胞。

1.2 中性粒细胞 中性粒细胞在急性胰腺炎发展的早期阶段发挥着重要的致病作用，因其是被招募到损伤部位的第一反应细胞，可促进胰蛋白酶原的激活，并进展到重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)[9-10]。一项小群体研究发现，患有多器官功能障碍的SAP患者循环白细胞具有异常的信号传导以及升高的中性粒细胞迁移特性，这表明中性粒细胞不仅参与早期局部胰腺事件，而且可促进全身和终末器官损伤[11]。而在急性胰腺炎动物模型中的研究发现，中性粒细胞被同时募集到肺部和胰腺[12]。

1.3 巨噬细胞 组织损伤相关的先天免疫激活和快速中性粒细胞浸润通常伴随着巨噬细胞募集，急性胰腺炎等多发炎性疾病同样如此[12-13]。近来巨噬细胞成为急性胰腺炎研究的关注热点之一。相对于中性粒细胞，巨噬细胞的募集和持续作用时间更长。中性粒细胞和巨噬细胞在炎症和刺激修复中发挥促进损伤组织愈合的作用，然而，当这种精确的平衡不能实现时，中性粒细胞会释放干扰素(IFN)γ使炎症反应持续，可引起促炎性的巨噬细胞募集，进而损害胰腺再生和促进胰腺上皮去分化[13-14]；相反，有研究观察到巨噬细胞在胰腺再生中的积极作用依赖于巨噬细胞暂时同步极性[15]。尽管上述研究基于不同的动物模型，但这些发现突出了在胰腺炎诱导和疾病进展期间巨噬细胞的功能异质性和可塑性。

1.4 胰腺炎相关的肺损伤炎性介质 目前对于胰腺炎时胰腺外的病理生理学改变，特别是肺部炎症反应仍不是十分明确。最近的一项报告表明，IL-6信号通路在促进肺损伤中发挥着重要作用[16]。一些细胞，主要是肝细胞和白细胞，可表达膜结合的IL-6受体(IL-6R)，IL-6介导的IL-6R活化可激活经典炎症信号通路[17]。然而，除了膜结合的IL-6R，还有可溶性IL-6R(sIL-6R)，IL-6/sIL-6R复合物可靶向只表达gp130的细胞，从而获得与IL-6不同的靶细胞特异性[18]。与其他许多作为抑制剂的可溶性细胞因子受体不同，sIL-6R与IL-6结合可激活其下游信号传导通路[17]。有趣的是，IL-6缺陷小鼠胰腺损伤加重，而肺损伤减弱，但是IL-6信号传导通路的激活则使胰腺和肺损伤均恶化，这表明其与IL-6经典信号通路在起始局部/远端器官的病理进程中具有不同的作用。这些发现也提示胰腺IL-6经典信号通路激活可能具有保护和维持内稳态作用，但尚需要进一步深入研究。另一个值得关注的发现为髓系细胞参与了IL-6相关的肺损伤——炎症相关的核因子NF-κB可诱导髓系细胞分泌IL-6，继而通过IL-6信号传导通路发挥急性胰腺炎肺损伤的作用[16]。目前利用可溶性蛋白阻断IL-6信号转导的临床试验正在其他炎性疾病进行中[19]，其结果有望普惠于重症急性胰腺炎相关的肺和多器官功能衰竭。

1.5 胰腺炎相关的肠损伤炎性介质 急性胰腺炎多同时存在肠麻痹等临床表现，肠损伤状况对疾病的发展及预后具有明显影响[20]，主要作用因子包括TNF-α等炎性因子和脂多糖(LPS)等病原微生物组分。微生物组分例如LPS可通过病原体相关分子模式(PAMP)识别受体，例如Toll样受体(TLR)，有效激活宿主先天免疫系统。TLR4在急性胰腺炎中的作用已经被证实，TLR4缺陷小鼠可保护其局部和远端器官损伤[21]。最新的数据再次证实了这点，在实验诱导的急性胰腺炎中使用乳酸或一氧化碳阻断或失活TLR4，可减轻急性胰腺炎相关损伤[22]。

1.6 HMGB1 组织损伤会释放被称为损伤相关模式分子(DAMPs)的内源性物质，可作为TLR配体并被认为是急性胰腺炎发病机制中重要的炎性介质，其中HMGB1是存在于真核细胞核内的一种非组蛋白染色体结合蛋白，在凋亡细胞中紧密地结合染色质残余物，但在坏死细胞中HMGB1被动释放并触发炎症反应[23]。一项基于胰腺特异性HMGB1敲除小鼠模型的研究显示，HMGB1具有双重作用，内源性胰腺HMBG1具有保护性作用，而胞外HMGB1则可加重急性胰腺炎的严重程度[24]。胞外HMGB1可以激活TLR，且是DAMP分子允许免疫激活和坏死细胞感应的一种机制[25]。与上述动物模型相符，一些临床研究也报道了循环HMGB1水平与急性胰腺炎的严重性之间存在相关关系[26]。

1.7 IL-1家族新成员——IL-33 IL-33是IL-1细胞因子超家族的新成员，因其在细胞损伤期间释放而被称为“报警蛋白”。类似于HMGB1，IL-33可作为胞内核因子或结合细胞表面受体的胞外细胞因子而发挥双重作用。可溶性IL-33通过结合具有Toll样受体结构域的受体ST2(属于IL-1受体家族)来起始免疫调节作用和Th2免疫反应[27]，最新的报道也支持这一观点，IL-33可促进肠道的调节功能[28]。Ouziel等[29]发现，急性胰腺炎患者可溶性ST2(诱饵受体)的血浆水平与其严重程度相关；利用ST2缺陷小鼠，该团队证实了ST2对急性胰腺炎的保护作用，其对肥大细胞活化具有潜在的调节功能。最近有研究报道了IL-33在急性胰腺炎中的相反作用，例如Kempuraj等[30]将外源重组IL-33蛋白给予天然小鼠或非胰腺炎小鼠，发现IL-33有促炎作用。

2 慢性胰腺炎相关炎症介质

如前所述，复发性急性胰腺炎患者发展成慢性胰腺炎的风险非常高，因此，慢性胰腺炎的实验模型依赖于重复性损伤。慢性胰腺炎显著的组织学特征包括腺泡细胞萎缩、慢性炎症、扭曲或阻断的管道以及与胰腺纤维化相关的胰腺星状细胞(PSCs)激活[31]。

2.1 巨噬细胞 早期基于动物模型和临床病例的研究显示，T细胞和巨噬细胞是慢性胰腺炎中浸润的主要免疫细胞[32]。一项组织学研究发现，巨噬细胞与PSCs具有相似性，其在慢性胰腺炎中的潜在作用因此受到关注[33]。有研究采用雨蛙素诱导慢性胰腺炎模型，通过胰腺星状细胞-巨噬细胞共培养的方法，明确了M2型巨噬细胞在慢性胰腺炎中的主导作用(急性胰腺炎则是由M1型巨噬细胞主导)；并且M2型巨噬细胞病理作用的发挥依赖于IL-4信号途径，IL-4受体(IL-4Rα)是其重要介导分子[34]。小鼠和人类的胰腺星状细胞是IL-4Rα配体的主要来源，并促进了M2型巨噬细胞极化；而M2细胞又可有效激活胰腺星状细胞，促使“前馈”过程指向巨噬细胞在胰腺纤维化中的关键作用。特别值得关注的是，特异性IL-4Rα缺失或药学抑制剂干预IL-4Rα的小鼠，胰腺纤维化减少；而且人和小鼠胰腺星状细胞诱导的 M2极化也可被IL-4Rα的阻断所抑制。因此，通过靶向IL-4Rα信号通路干预M2极化也许不失为抑制慢性胰腺炎纤维化的有效途径。

2.2 微生物群 宿主-微生物群相互作用在过去几年中一直是健康和疾病研究的核心课题。然而，针对微生物组和胰腺疾病的研究仍处于起步阶段。Farrell等[35]采用人类口腔微生物识别芯片，发现胰腺癌和慢性胰腺炎患者的唾液微生物群与健康受试者相比有变化，然而究竟这些变化的微生物是局限于口腔黏膜还是扩展到肠道菌群，以及它们在胰腺疾病中的病理生理学作用尚待阐明。最近，Leppkes等[36]报道，该机构饲养的C57BL/6小鼠过表达IL-17A后，会发展成慢性胰腺炎，而正常小鼠经灌胃给予该机构饲养的小鼠粪便后，也会发展成慢性胰腺炎，这表明微生物群在IL-17A诱导的慢性胰腺炎的发病机制中起着促进作用。尽管数据非常有限，但随着微生物组研究越来越广泛，粪便微生物群移植正在成为各种胃肠道疾病可接受的治疗选择。

3 小 结

免疫细胞在胰腺炎发生和演进中发挥着关键作用，其不但具有感应微环境的能力，还可响应来自内源和外源分子的危险信号。急慢性胰腺炎相关炎症反应具有动态性，干预的时间节点非常关键，因此进一步研发局部和远端炎症信号相关的诊断工具和生物标志物，有望提供有效的预防或治疗手段，以改进急慢性胰腺炎自然进程中的不利结果。

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