运动干预糖尿病心肌纤维化的机制的研究进展

□ 刘亚 刘霞 张东红（湖南师范大学体育学院 湖南 长沙 410012）

受三高饮食的持续影响下，糖尿病发病率逐年增长，其中糖尿病并发症的形势十分严峻。本文以糖尿病心肌纤维化并发症进行综述，大量研究证明，运动对糖尿病心肌纤维化有积极作用，所以，本文主要以运动训练对糖尿病心肌纤维化中的作用综述。

1、糖尿病心肌纤维化

糖尿病性心肌病(DCM)是继发于糖尿病(DM)的一种特异性心肌病。心肌纤维化是指心肌组织中胶原纤维过量沉积，胶原浓度和胶原容积分数显著增加，各型胶原比例失调以及排列紊乱。Ⅰ型和Ⅲ型是构成心肌胶原网络的主要成分（分别为80%和11%），胶原纤维的数量、分布及排列发生改变都可导致纤维化的发生，是心肌纤维化的物质基础。其Ⅰ/Ⅲ型胶原比例升高被认为与心血管疾病密切相关。胶原蛋白的沉积可加快心肌纤维化的形成，因此抑制胶原蛋白的合成可能会被用来防治心肌纤维化。目前，高血糖被认为是糖尿病心肌病的始动因素。其持续时间和心肌纤维化的严重程度呈正相关。高血糖通过心脏成纤维细胞刺激转化生长因子（TGF）的过度表达，导致纤维组织沉积和细胞外基质的合成。肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）在心肌纤维化的过程中发挥重要作用。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）通过血管紧张素受体介导刺激心肌成纤维细胞合成胶原，醛固酮可通过Ⅰ型甾体类激素受体刺激成纤维细胞，致胶原合成增加，导致心肌细胞坏死和纤维化。AngⅡ调节致纤维化，因子转化也是发生的重要因素，转化生长因子β1（TGF-β1）和内皮素（E T-1）及细胞外基质（E CM）表达，促进了心肌肥厚和纤维化。研究发现：长期的高血糖导致晚期糖基化终末产物（AG E s）过度蓄积，加重氧化应激导致细胞损伤，促进心肌纤维化。其中E CM的过量产生是心脏纤维化最重要的病理特征，E CM的改变与糖尿病心肌病的结构特征相关。TGF-β1、结蹄组织生长因子（CTGF）、血管内皮生长因子(V E GF)、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子的异常在糖尿病心肌纤维化的发病机制中扮演者重要的角色。大量研究证实：TGF-β1可能是各种刺激引起组织纤维化发生的主要细胞因子。研究证实：TGF-β1/Smad信号通路在心肌纤维化的发生发展具有重要作用。一方面，TGF-β1/Smad通过作用下游信号分子CTGF和Mi R-51调节胶原蛋白的合成途径，正常情况下，体内的CTGF表达很低或无表达。在1型和2型糖尿病模型的实验中，心脏CTGFmRNA水平表达显著增加。糖尿病患者的E CM在组织中过度沉积，导致组织缺氧。另一方面，TGF-β1/Smad通过作用下游信号分子MMP和TIMP，调节胶原蛋白的降解途径。目前研究表明：V E GF表达下调使E CM重塑的修复减弱，V E GF表达上调，而纤维化因子表达上调。心肌组织TNF-α可诱导原癌基因c-myc和c-f os m RNA表达，引起心肌间质胶原纤维堆积、间质纤维化。此外，E T-1对心血管有重要作用。是所知最强的缩血管物质。研究发现糖尿病动物模型和糖尿病患者中血浆E T-1含量水平均升高。而糖尿病心肌纤维化也与内皮素系统激活有关。最后，基质金属蛋白酶（MMPs）和金属蛋白酶抑制剂（TMPs）也与心肌纤维化密不可分。正常情况下，心肌间质胶原通过不断更新中，来保证E CM的稳定。王绵等通过实验证明：在糖尿病中MMPs对胶原的降解作用减弱。

2、运动干预在糖尿病心肌纤维化中的影响

运动是预防2型糖尿病、肥胖及心血管疾病的有效非药物策略。运动通过几种分子机制在正常心脏中诱导心脏保护作用也是公认的。大量研究证明，心肌细胞凋亡参与了DCM心肌重构。运动抑制心肌细胞凋亡通过调节心肌凋亡相关信号通路发挥作用。运动主要通过氧化应激、热休克蛋白(HSP)和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)等机制实现，低强度运动可以增加HSP72基因的表达，抑制糖尿病大鼠的心肌凋亡率，对糖尿病心肌病变具有保护作用。实验研究表明，适宜的低中强度有氧运动可以对心肌细胞和线粒体氧化应激发挥积极的调节作用，提高机体清除自由基的能力，而高强度运动或力竭运动容易导致氧化应激。郑松波等，通过16周耐力运动可以上调糖尿病大鼠S E RCA2和PLN的mRNA表达，RyR2mRNA保持不变；糖尿病安静组S E RCA2和PLN的mRNA表达上调，RyR2mRNA表达下调，8周耐力运动下调糖尿病组S E RCA2和PLN的mRNA表达，RyR2mRNA表达上调，提示耐力运动对DCM有预防或逆转作用。胶原代谢主要受MMP、TIMP和TGF-β调控。MMP-1和TIMP-1之间呈现动态平衡状态，调节着胶原蛋白的合成、代谢与更新。TGF-β1与心血管疾病密切相关，内皮素、血管紧张素Ⅱ等诱导心肌纤维化的因子均可导致TGF-β增加，因此TGF-β上调是多种因素诱导心肌纤维化的共同通路。Kwak等[研究发现，12周跑台运动显著降低了31月龄大鼠左心室胶原蛋白，尤其是Ⅰ型胶原mRNA和蛋白的含量，说明运动抑制了Ⅰ型胶原的合成。研究还发现，运动抑制了衰老过程中心肌TGF-β1和TIMP-1表达的增加，而促进MMP-1、MMP-2和MMP-14表达的增加。提示运动促进胶原蛋白和E CM降解可能通过MMPs–TIMP-1–TGF-β1途径调节。黄伟研究也证实10周的有氧运动可以抑制心肌胶原合成并促其降解，从而延缓了心脏衰老所致的胶原沉积和心肌纤维化并改善了心脏功能，其机制与运动抑制TGF-β1/TIMP-1信号通路，进而促进MMPs表达上调有关。实验表明，氧运动对糖尿病大鼠心肌损伤有保护作用，可减轻糖尿病大鼠心肌间质纤维化程度，从而延缓糖尿病心肌病的发生和发展，其作用机制可能长期有氧运动降低心肌组织AngⅡ、TGF-β1和CTGF的含量有关。有氧运动能降低 MMP-1、MMP-2表达水平，有效减缓心血管胶原降解、改善血管弹性、延缓糖尿病造成的心肌纤维化，并增强组重塑与免疫应答等心血管病变过程的一种手段。与其结果一致的，甄洁通过动物实验得出：10周有氧运动后,运动组TGF-β、TIMP-1和MMP-1表达量均下调,MMP-1/TIMP-1比值则增加，提示TIMP-1对MMP-1的抑制作用得到部分解除,说明可通过长期有氧运动可通过抑制TGF-β过表达调节MMP-1/TIMP-1动态平衡，减少胶原沉积并减轻心肌纤维化,从而抑制心衰时心脏重塑。总之，TGF-β/TIMP-1/MMP-1信号通路参与了运动改善心肌重塑的过程，可能是运动对心衰心脏起保护效应的机制之一。有实验结果显示：NOX2的抑制减少了心肌纤维化和胰岛素抵抗，改善心脏功能。Ul ises Novoa通过实验得出：运动一方面，减少了糖尿病动物中晚期糖基化终产物的血浆水平。另一方面，NOX衍生的ROS可能会诱导信号通路收敛，例如增加自噬。NOX2和NO4产生的ROS可能增加糖尿病心脏的自噬过程。这种增加的自噬通量可能对糖尿病心脏有益。r ij al va的结果也表明：长期耐力训练后2型糖尿病大鼠心肌NOX2活性显著降低。Sharma等人的研究与其一致。2型糖尿病大鼠进行3周跑步机耐力训练方案表现出NADPH氧化酶亚基的表达显着降低。三者均表示运动可以改善心脏功能。有研究显示：2型糖尿病患者糖化表现出反相关性血红蛋白（HbA1c）和可溶性RAG E s（sRAG E s）。这种可溶形式众所周知，RAG E s可以作为AG E s的清道夫。很少有研究证明运动对AG E s/RAG E s轴的影响。据报道，锻炼会增加sRAG E s的循环水平并减少2型糖尿病患者的心脏代谢危险因素。在12/15-LOX敲除小鼠与STZ诱导的糖尿病相比实验中发现：缺失12/15-LOX的小鼠导致心脏脂质过氧化作用减少，表明12/15-LOX抑制可能代表了一种治疗靶向DCM。Tan等人报道运动可通过心肌细胞中的PI3K途径调节Nrf 2（红细胞2相关因子）活性，影响胰岛素敏感性而改善糖尿病心肌病。

3、结论

综上所诉，糖尿病心肌纤维化有着非常复杂的病理过程，涉及多种细胞因子的参与。目前，糖尿病与运动的报道较多，运动对于糖尿病的积极作用也是公认的。而糖尿病心肌纤维化与运动的研究相对较少，尤其是运动对糖尿病心肌纤维化干预作用的机制研究更少。机制不明也是目前治疗糖尿病及其并发症的主要障碍。所以未来研究的方向主要是糖尿病心肌纤维化机理机制的明确。