抑郁症脑磁共振成像与抗抑郁治疗临床改善间关系的研究进展

马平平 程宇琪 许秀峰

摘   要：据世界卫生组织预测，到2030年抑郁症将会上升至世界疾病负担首位，到2040年抑郁症将是导致残疾的最常见的原因。研究表明，最多只有30%～40%的抑郁症患者在任何治疗中都会有缓解，目前抑郁症的治疗仍以经验性治疗为主，尚无临床实践中可用的生物标记物用于患者的个体化治疗。研究表明脑磁共振成像具有预测抗抑郁治疗后临床改善的潜在价值，本文主要从抑郁症的脑结构MRI和功能MRI两个方面综述抑郁症治疗前脑MRI改变与抗抑郁治疗临床改善间关系的研究。

关键词：抑郁症;磁共振成像;杏仁核

中图分类号：R749.1+1                                 文献标识码：A                             DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.24.009

文章编号：1006-1959（2018）24-0031-04

Abstract：According to the World Health Organization， depression will rise to the top of the world's disease burden by 2030， and depression will be the most common cause of disability by 2040. Studies have shown that up to 30% to 40% of patients with depression will be relieved in any treatment. Currently， the treatment of depression is still based on empiric therapy. There are no biomarkers available in clinical practice for patients. Treatment. Studies have shown that brain magnetic resonance imaging has the potential value of predicting clinical improvement after antidepressant therapy. This article reviews the MRI and functional MRI of depressive brain tissue from the aspects of brain structure MRI and functional MRI in depression. Research on the relationship.

Key words：Depression;Magnetic resonance imaging;Amygdala

抑郁症（depression）是全球疾病负担的主要原因之一[1]。抗抑郁药物是郁症的一线治疗方法，但只有约1/3的抑郁症患者从单一抗抑郁药治疗中获益[2]。基于药物反应延迟的观点，治疗指南建议连续使用抗抑郁药4～6周后评估治疗效果[3]，这大大增加了医疗资源的使用，疾病痛苦和自杀风险。与此相反，目前有观点认为治疗效果评价应在2周后进行，早期无应答者应考虑变更治疗[4]。甚至有研究报道治疗前脑影像可以预测抗抑郁治疗效果，其中MRI脑神经成像分结构测量和功能测量，研究表明抑郁症患者的脑MRI存在广泛异常[5]。本研究回顾研究抑郁症患者治疗前结构和功能MRI改变与临床早期改善或结果之间的关系，并思考是否有可能在某一天成为评估或监测抑郁症患者的成像数据的常规应用。

1脑影像预测早期改善

在抗抑郁药物的研究中，早期改善通常被定义为抑郁症患者治疗2周后症状（HAMD评分）较治疗前减少20%、25%、30%和35%[6]，大多数研究认为认为有临床意义的临界值为20%[7]，认为早期改善可作为抗抑郁治疗结果的预测[4，7]。

目前关于脑影像与抗抑郁治療临床早期改善之间关系的研究很少。Shen Y等人曾研究表明基线功能性脑网络的子枢纽与重度抑郁症的2周抑郁药治疗后的早期改善有关，其中角回显示出100%的敏感性和特异性[8]。近期一项重复经颅磁刺激（rTMS）治疗抑郁症的研究表明，与治疗2周后未早期改善者相比，早期改善者显示治疗前受刺激的背外侧前额叶皮层（DLPFC）和左侧伏隔核（NACC）间负性功能连接强度增加[9]。这项研究证明了受刺激的DLPFC-NACC静息状态功能连接可以预测rTMS治疗对抑郁症患者的抗抑郁和抗焦虑作用。近期另一项关于全脑信号的变化与未药物治疗的抑郁症患者抗抑郁药治疗反应的研究表明，全脑变量系数与患者治疗2周后HAMD减分率呈正相关[10]。此外，研究发现治疗前抑郁症患者杏仁核的时间变异性增加与抗抑郁药治疗2周后的应答相关[11]，抑郁症患者海马连接的拓扑结构改变与抗抑郁药治疗2周后的治疗反应有关[12]。目前的研究尚未得出一致的潜在影像标记物用于预测治疗早期改善，需要进一步研究。

2脑影像预测治疗结果

抑郁症患者的治疗结果根据HMAD减分率分为无反应者（NRD，减分率<50%）和反应者（RD，减分率≥50%），根据HAMD评分将抑郁症患者分为未缓解者（评分>7分）和缓解者（评分≤7分）[4]。研究表明具有不同治疗反应的患者可能由不同的神经基质介导，影像预测无反应者准确率比反应者高[13]。

2.1背外侧前额叶皮层  一项关于老年阈下抑郁的脑ReHo研究报道，右侧DLPFC、眶额皮层（OFC）和脑岛后部和左侧中央后回共同预测诊断抑郁症的准确率为91.9%，提示这些改变可以作为老年抑郁症早期检测阈下抑郁症的潜在标志物[14]。目前研究高度一致认为，治疗前抑郁症患者DLPFC体积较小或分数各向异性（FA）较低与差的治疗反应相关[15，16]。最近一项国际预测抑郁症优化治疗研究（iSPOT-D）试验表明，在反应抑制期的前额叶激活预示着抑郁症患者对抗抑郁药的缓解[17]。现有数据表明[14-17]，DLPFC 在预测抑郁症抗抑郁治疗反应中有着潜在重要价值，这可能代表了一种神经解剖基质，为个体化治疗提供参考价值。

2.2眶额皮层  抑郁症眶额叶皮层活性与抗抑郁治疗反应相关[15，18]。既往一项研究表明，抗抑郁治疗4周后无反应者表现出显着更高的眶额叶皮层-小脑连接和更低的OFC-左运动区连接[19]。最近Fettes PW等人对治疗无反应的抑郁症患者的研究表明，治疗无反应者右侧眶额叶皮层与左外侧前额叶皮层的连接减少[20]。Hou Z等人对抑郁症患者的拓扑结构分析显示，相对于NRD，RD左上内侧眶额回的D节点水平显著降低，但右下侧眶额回增加[21]。

2.3前扣带回皮层  既往研究表明治疗前较大的ACC体积与较好的临床结果相关[22]，但也有研究表明结构性神经解剖学没有显示出对临床结果的预测作用[23]。研究显示，治疗前较高的ACC功能活动与较好的临床改善相关[15，18，24]，但也有相反的报道[25]。在心理治疗方面，治疗前ACC较高的功能活动与较好的反应有关[15]，但也有与此相反的报道[24，26]。此外，治疗前脑影像与治疗后症状改善速率相关，如Chen CH等通过对17例抑郁患者任务态的MRI研究表明，更快的症状改善与ACC更大的灰质体积或功能激活密切相关[22]。

2.4海马  大量研究表明，治疗前较小的海马体积预后较差[15，27，28]，较低的FA预后较差[16]。治疗前海马体和海马尾体积明显较大与治疗缓解相关，而不是海马头部[29]。类似报道称，较大的右侧海马体积和总海马体积预示缓解率更高[30]。研究表明，海马体积与治疗反应间的关系或许受性别影响[31]。此外，海马连接的拓扑结构破坏与重度抑郁症的短期抗抑郁药应答有关[12];治疗改善与右侧海马激活增加相关[32]。综上所述，治疗前较低的海马体积或FA与较差的临床改善相关，反之临床结果较好。

2.5杏仁核  研究显示，治疗前较大的杏仁核体积[33]或较低的FA[34]与较好的临床结果相关。对杏仁核静息态功能连接的分析表明，治疗反应与杏仁核与右侧额叶功能连接增加，杏仁核与右侧楔前叶和右侧后扣带回功能连接减少有关[32]。类似报道称治疗前杏仁核与DLPFC高连接性预测了抑郁症青少年对心理治疗较好的反应[35]。任务态研究表明，杏仁核对负面部表情的反应增加是抑郁症患者脑部活动改变的一个特别稳定的发现[36]，对于威胁刺激杏仁核的激活是治疗反应的预测因子[18]。类似的在iSPOT-D试验中，治疗前杏仁核对潜意识快乐和威胁的低反应性都是治疗反应的一般预测指标，对悲伤情绪的杏仁核高反应性涉及对SNRI特异性无应答[37]。此外，Langenecker SA等人研究表明，治疗前抑制控制任务期间杏仁核激活与西酞普兰治疗（SSRI）后抑郁症的治疗改善相关[38]。这或许说明在任务相关的影像学研究中，对不同刺激的反应性差异是对不同类型药物的特异性反应预测。但也有研究排除了药物对研究结果的影响，表明抑郁症患者对情绪面部表情的更大杏仁核活化与症状消退相关[24]。目前研究初步表明，治疗前杏仁核FA越低，体积、与额叶功能连接、任务期间反应性越大，可能与治疗后较好的临床结果相关，这或许能为抑郁症的个体化治疗提供参考，但需要进一步研究证实。

2.6基底神经节  目前关于治疗前抑郁症基底神经节MRI预测治疗结果的研究相对较少，最早是由Pillay SS等人研究尾状核和豆状核体灰质体积与治疗反应和临床严重程度间关系[39]。基于此，Lisiecka D等[19]指出，治疗前尾状核与OFC连接性降低和文拉法辛反应不良有关，Fu CH等[15]表明纹状体基线激活的增加与临床反应较差的可能性较高有关，Wade BS等[40]报道伏隔核、壳核和苍白球整体基线体积和形状指标预测对ECT的总体反应（准确性89%）。最近一项研究表明[11]，纹状体、苍白球的时间变异性增加促进抑郁症患者抗抑郁治疗2周后的反应。另有研究表明右侧尾状核和壳核活性增加与治疗反应降低顯著相关[15]。

3总结

目前研究最一致的结果是治疗前较小的海马、杏仁核、DLPFC和ACC体积与较差的临床改善相关，这些脑区结构的异常有望成为预测临床预后有用的影像标记物，然而单一脑区MRI改变成为预测标记物可能性较小，大都是多个脑区联合预测。但这些标志物引入临床实践之前，必须先解决如下问题：①这些标志物是预测不同治疗的反应或缓解，还是预测任何治疗的预后;②标记物是否具有足够的灵敏度、特异性和可重复性来预测临床治疗结果。但到目前为止对抑郁症的抗抑郁治疗结果仍然可变且不可预测，了解潜在的生物学机制可能有助于确定生物标志物的反应，从而有助于为每位患者选择正确的治疗方法，对于改善临床结果至关重要。

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