抗菌药物骨水泥治疗慢性骨髓炎的研究进展

广西医科大学第七附属医院梧州市工人医院（543001）黎涛 伍黎芳 奉涛

慢性骨髓炎在骨科是比较棘手的疾病之一，多为骨骼受感染后所出现的一种骨性炎症改变，可局限于单个部位，亦可波及骨膜、骨皮质、骨松质、骨髓，甚至累及附近软组织[1]。既往，临床治疗慢性骨髓炎的方法多在清理坏死病灶后，予以静脉应用抗菌药物，同期行局部抗生素冲洗、引流，待炎症控制后另行二期植骨。然而慢性骨髓炎病灶附近多有死骨、死腔，以及瘢痕组织增生，局部的血运欠佳，全身性使用抗生素无法在局部达到满意的血药浓度；局部抗生素冲洗、引流，该方法又容易出现较多的并发症[2]。随着局部给药系统的发展，如抗菌药物骨水泥的临床应用，极大地改善了此类患者的治疗效果和预后，目前已发展成为临床治疗的必要辅助措施[3]，本文概述了抗菌药物骨水泥治疗慢性骨髓炎的现状及进展等。

1 慢性骨髓炎的常见病原菌

由于慢性骨髓炎患者的病灶处常有窦道敞开，因此常混合多种致病菌，而可能并非单一的致病菌。临床实践以及复习文献[4]显示，革兰氏阳性球菌是慢性骨髓炎患者最常见的单一致病菌，可占到细菌培养构成比的50%，最常检测到的是金黄色葡萄球菌。随着金黄色葡萄球菌耐药菌株的增多，临床所检测到的菌株不仅普遍对青霉素类、头孢类抗菌素耐药，对大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类等常用抗菌素也产生了程度不一的耐药性，以耐甲氧西林金黄色葡萄菌感染最为常见，表皮葡萄球菌、绿脓杆菌、分支杆菌等也存在这种情况。金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌均可在机体骨或内植物表面形成一层薄的生物膜，因此导致临床治疗慢性骨髓炎的效果较差。

2 慢性骨髓炎的治疗原则

基于慢性骨髓炎患者病灶局部血运差、病程长、难彻底根治、易反复等特点，因此临床多采用手术结合药物治疗的综合措施。目前，慢性骨髓炎的治疗原则[5]主要包括：①彻底清创。彻底清创是治疗的基础和首要条件。在完成清理之后，经静脉途径给予抗生素，才能最大程度提高局部的血药浓度。②有效清除死腔，反之创面的渗血、组织液渗出等均淤积于死腔，这将是细菌的优良培养基。③局部用药。④足量、全疗程、静脉使用敏感性抗生素4～6周。⑤局部制动。对于骨折难以愈合、局部骨缺损面积较大、骨强度较差的患者，可选用外固定架固定或使用石膏予以制动保护，以此为损伤局部创造有利于愈合的稳定环境。

3 抗生素持续灌注冲洗的不足

十九世纪七十年代，Willenegger H[6]报道使用抗生素持续灌注冲洗的方法治疗慢性骨髓炎，这种方法在此后应用了较长一段时间，这种治疗方法比较容易掌握抗生素的浓度，或者及时更换抗生素的品类，因而显著提高了骨髓炎的治疗效果与效率。但是，在临床实践中又逐渐暴露出该方法的一些不足之处，主要体现在：①冲洗液外渗、引流管堵塞甚至脱离的发生率较高；②滴注疗程多为2～4周，治疗期间一般需要长时间卧床休息；③药物扩散受到一定的局限，对于较大面积的深部感染患者疗效可能不好；④进管口、出管口容易产生窦道，易于引发二次感染；⑤冲洗量、冲洗时间等不容易掌握，超剂量冲洗容易使得患者体内活性成分的大量流失。

4 抗菌药物骨水泥的发展

1970年，在欧洲，庆大霉素聚甲基丙烯酸甲酯（骨水泥）珠链逐渐发展成为治疗创伤后慢性骨髓炎的主要措施[7]。抗菌剂局部给药系统将附于载体的抗菌药物带入到感染部位。骨水泥是一种能够被生物降解的新型生物材料，该材料不仅组织相容性良好，能够被逐渐降解，并被骨组织逐渐生长进入微孔组织，可提供较为稳定的机械力学状态，更为可取的优点在于，其凝结过程中对抗菌药物并没有显著的热损坏。临床应用时，可将不同种类的抗菌药物载入骨水泥。

抗生素缓释链珠是抗菌药物骨水泥的一种类型，其应用于慢性骨髓炎的治疗主要取其局部用药的显著优势，此举有效消除了慢性骨髓炎单一、全身性静脉系统给药所产生的弊端，极大地提高了慢性骨髓炎的治疗效果。在临床应用中，局部抗生素珠链骨折断端局部的抗生素药物浓度较高，而机体各脏器抗生素的吸收率较低，药物过敏反应发生率较低，以及较为少见的系统副作用，比较方便护理操作与管理，而且避免了逆行感染，医疗费用相对比较低廉。

武亮[8]等探讨了抗生素骨水泥链珠、传统灌注冲洗治疗慢性骨髓炎的方法与临床效果，研究结论认为，抗生素骨水泥链珠用于治疗慢性骨髓炎患者效果较好，术后患者出血量少，更有利于患者的术后恢复。郎志刚[9]等探讨了载万古霉素磷酸钙骨水泥用于治疗慢性骨髓炎的临床效果，研究结果显示，研究组总有效率93.9%，术后无患者出现全身不良反应和复发的情况。X线片显示，术后磷酸钙骨水泥填塞效果满意，部分降解成骨；对照组总有效率为73.5%，其中有11例患者在术后2～6个月出现了炎症复发，均实施了二次手术。研究结论认为，载万古霉素的磷酸钙骨水泥一期植入治疗慢性骨髓炎病灶，能有效填塞病灶死腔，发挥持续性的抗感染效果，并诱导骨缺损区成骨，也进一步降低了慢性骨髓炎的复发率，可能是临床治疗慢性骨髓炎的一种有效方案。

5 常用载药材料用药

庆大霉素是早期应用于临床的载药材料的抗菌药物之一，但是庆大霉素聚甲基丙烯酸甲酯（骨水泥）珠链在随后的临床应用中逐渐产生了一些庆大霉素的耐药菌株，由此其临床应用逐渐减少。在此之后，医药企业又陆续研发出一些新型的载药材料用药，如妥布霉素、克林霉素、头孢类，依替米星，氨曲南，万古霉素、去甲万古霉素类等。妥布霉素、庆大霉素对G+、G-细菌均有较好的抗菌效果，具有比较广泛的抗菌谱，但是妥布霉素对绿脓杆菌更为敏感，且其抗菌谱可覆盖骨髓炎的临床常见细菌。动物实验表明，妥布霉素对于小鼠的肾脏毒性、耳毒性均显著低于庆大霉素。研究[10]表明，载药妥布霉素在体外磷酸盐缓冲液（简称PBS）中缓释成分所表现的抗菌活性是分阶段变化的：在置入缓冲液中24h时所呈现出来的抗菌活性最强，其后快速下降，分析其原因：此时间段内可能是妥布霉素从药珠表层、骨水泥微孔或裂隙中渗出所致，其后阶段可能是妥布霉素从骨水泥的深层结构或基质中释放所致；及至第2或3周，载药妥布霉素在体外PBS的抗菌活性又呈轻度增高的趋势，分析认为这可能是因此在此阶段妥布霉素从磷酸钙骨水泥（CPC）内部深处缓慢释放而需要一定的时间和过程。此后，载药妥布霉素在体外PBS中的最小抑菌稀释滴度逐渐下降渐表现趋于平缓，但此时仍拥有较为强大的抗菌作用，其对敏感菌的作用至少能够延续8周左右，甚至更长的时间，这一特点比较贴合慢性骨髓炎需要较长治疗周期的需求。由于CPC自身并没有任何的抗菌作用，由此可见该系统的抗菌作用可能在于据此增加了妥布霉素的抗菌效果，即单纯的CPC对慢性骨髓炎的预防和治疗可能并没有直接的作用。研究[11]发现，在将妥布霉素与磷酸钙骨水泥（CPC）按照一定比例混合后，其辐射灭菌的效果却低于磷酸钙骨水泥辐射后灭菌再与妥布霉素混合制备得到的药棒的抗菌效果，关于该结果的原因尚待阐明。

在庆大霉素聚甲基丙烯酸甲酯（骨水泥）珠链临床应用实践过程中，随着庆大霉素耐药菌株的出现，万古霉素骨水泥显示出明显好于庆大霉素骨水泥的使用效果。万古霉素骨水泥采用的是去甲万古霉素与骨水泥的混合，万古霉素的抗菌谱主要为G+性菌，是针对金黄色葡萄球菌敏感而有效的抗生素，可使骨和肉芽组织中保持较高的敏感药物浓度，并缓慢释放，由此产生治愈骨髓炎的作用。药敏试验结果发现，金黄色葡萄球菌对万古霉素和去甲万古霉素均非常敏感，尤其是去甲万古霉素更为有效，虽然其化学结构、药理性质以及抗菌机制等与万古霉素具有相似的特点，但抗菌效果显著强于后者，对金黄色葡萄球菌具有较为满意的抗菌效果。将万古霉素加入骨水泥具有如下的优势[12]：①对致病菌具有敏感的作用效果或具有比较广泛、广谱的抗菌性能；②洗提曲线稳定；③局部应用可达到较高的作用浓度，能够避免产生耐药菌株；④粉剂且可溶解；⑤在聚合过程中具有较高的热稳定性，一般可耐95℃～100℃的高温；⑥对全身或局部无明显不良反应。

综上所述，随着致病菌谱的演变以及致病菌株耐药性的产生，更多的抗菌药物被开发应用于载药材料用药，妥布霉素、头孢类已经比较广泛地应用于临床治疗，万古霉素对凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌的敏感性可达100%，因此在临床应用较为普遍且效果也较好。随着更多新药的开发加入，相应的使适应症把握更加严格，如依据药敏结果选择载药材料用药是临床应用的发展方向。

6 文献应用比较

黄德辛[13]等报道了病灶局部使用抗生素填充法对于慢性骨髓炎的治疗效果，该研究纳入60例慢性骨髓炎患者作为受试者，分为对照组、治疗组。两组均首先进行病灶清除，继而对照组患者给予庆大霉素磷酸钙骨水泥链珠治疗，治疗组患者给予万古霉素磷酸钙骨水泥链珠填塞病灶死腔。研究结果显示，治疗组有效率为80%，对照组有效率为53%，治疗组临床有效率高于对照组水平（P＜0.05）。研究认为，在病灶局部予以抗生素填充是治疗慢性骨髓炎的有效方法，与庆大霉素磷酸钙骨水泥链珠填充法比较，万古霉素磷酸钙骨水泥链珠填充法的疗效更为显著和有效。

张磊[14]等研究认为，选用含去甲万古霉素的磷酸钙骨水泥填充治疗慢性骨髓炎具有较为满意的效果，分析其原因在于该系统与骨组织具有较好的相容性，临床治疗反应温和，并可发挥填充骨缺损、诱导骨再生等作用，且不需要术后取出，尤其适用于病灶范围不大的患者。

7 抗菌药物骨水泥与其他方法的联合应用

针对不同慢性骨髓炎患者合并的其他情况，研究者们不断探讨采用了一些特异性方法与抗菌药物骨水泥治疗的联合应用，如：李宗原[15]等探讨了负压吸引引流术（VSD）联合抗生素骨水泥链珠治疗慢性骨髓炎的方法与效果，在该研究中，对照组的32例患者经骨窗放置了抗生素骨水泥链珠，观察组的21例患者则予以持续负压封闭引流联合抗生素骨水泥链珠填充，并给予了全身抗生素治疗。研究结果显示，观察组在换药频次、创面愈合时间等均少于对照组相应水平。研究认为，VSD联合抗生素骨水泥链珠用于治疗慢性骨髓炎的效果比较可靠，有助于减少术后换药的频次、缩短了术后创面的愈合时间。侯熙智[16]等观察了抗生素骨水泥结合Ilizarov外固定支架手风琴术治疗胫骨重度慢性骨髓炎骨缺损的临床疗效，并采用Paley愈合评分分析了疾病预后情况。在研究中，入组了15例胫骨重度慢性骨髓炎骨缺损的患者，给予抗生素骨水泥联合Ilizarov外固定架手风琴技术治疗的患者，归入试验组。外院的15例胫骨重度慢性骨髓炎缺损患者采用的是常规骨水泥联合Ilizarov外固定架手风琴技术治疗，设为对照组。研究结果显示，试验组在创面愈合时间、骨折愈合时间、引流时间、住院时间及治疗费用等指标方面均明显降低（P＜0.05），Paley愈合评价优良率明显升高，均优于对照组相应指标的水平（P＜0.05）。术后3个月，两组患者的膝关节HSS评分、踝关节功能Baird-Jackson评分均较治疗前水平显著升高（P＜0.05）。研究者认为，抗生素骨水泥联合Ilizarov外固定架手风琴技术治疗胫骨重度慢性骨髓炎骨缺损具有较为满意的临床疗效，显著提升了患者的术后满意程度和生活质量体验。周炎[17]等分析了一期带蒂组织瓣联合万古霉素骨水泥及颗粒骨治疗小腿创伤后骨髓炎伴骨及软组织缺损的临床效果。研究者认为，一期选用带蒂组织瓣联合万古霉素骨水泥及颗粒骨治疗小腿创伤后骨髓炎伴骨及软组织缺损具有良好的疗效，该方法对创面愈合、感染控制及骨缺损修复具有较高的效果和效率。

在中医方面，慢性骨髓炎可归属于“附骨疽”的疾病范畴，“热毒”系其重要外因，日久又“痰热互结”。《中医临床诊断术语·证候部分》将慢性骨髓炎的症型划分为热毒炽盛型、痰瘀互结、气阴两虚型。张锐[18]等研究了抗生素骨水泥链珠植入结合中医辨证治疗慢性骨髓炎的方法与效果，在该研究中，中西医结合治疗组患者在应用自拟方“骨疽消炎汤”内服治疗的同时，并行清创及抗生素骨水泥链珠植入治疗；对照组于术前3天给予敏感抗生素进行全身治疗，连续使用7天，然后更换为口服抗生素，继续治疗28天。结果显示，治疗组与对照组总有效率分别为90%、70%，中西医结合治疗组方法在临床有效率、术后复发率及术后6周辅助检查指标方面均优于对照组相应水平，该研究提示，采用中西医结合方法治疗慢性骨髓炎的效果优于单纯西医方法，显著提高了临床疗效，具有治愈率高、复发率低等优点。

尽管如此，也有研究提出了与此不完全相同的观点，如张永红[19]等探讨了加用抗生素骨水泥是否有助于降低骨搬运技术治疗胫骨慢性骨髓炎的复发率，研究结论认为，即使在骨缺损处不填充抗生素骨水泥，通过彻底清创，骨搬运技术也能够较很好地治疗胫骨慢性骨髓炎。

8 应用前景及展望

综上所述，抗菌药物骨水泥自被应用于临床以来，在慢性骨髓炎的临床治疗中得到了非常广泛的应用，也取得了较为满意的临床效果，其在临床实践中也逐渐衍生出抗菌药物骨水泥与其他技术联合应用于治疗慢性骨髓炎及其合并症。随着抗菌药物骨水泥载体材料及相关技术的不断进步与发展，抗菌药物骨水泥将更好地应用于慢性骨髓炎的临床治疗，造福更多的慢性骨髓炎患者。