肾脏功能储备研究进展

尚振华，颜灏，贾春松，崔波，高伟，王旭，王巨昆，王琦，崔昕，李进，欧彤文

(首都医科大学宣武医院，北京100053)

口服蛋白质或静脉给予氨基酸可导致肾脏血管扩张、肾脏血流量增加，最终使肾脏肾小球滤过率(GFR)升高。蛋白负荷后肾脏肾小球滤过率峰值(maxGFR)与肾小球滤过率基线(bGFR)的差值为肾脏功能储备(RFR)。RFR是肾脏对生理或病理刺激适应的能力，是评价肾脏功能的敏感指标。急性肾损伤(AKI)会降低肾脏RFR，而RFR降低也会增加发生AKI的风险。本文就RFR的研究进展作一综述。

1 RFR的概念

GFR是指双肾单位时间(1 min)滤过的血浆液体量，是目前广泛应用的肾功能评价指标。健康年轻成年人的GFR约100～130 mL/(min·1.73 m2)；但30岁以后，GFR以每年0.8 mL/(min·1.73 m2)的速度降低。而且GFR受年龄、种族、性别、体表面积(BSA)等多因素影响，是动态变化的[1]。GFR持续降低是慢性肾脏病(CKD)的重要表现，而GFR突然降低提示AKI，GFR<60 mL/(min·1.73 m2)则会增加心血管疾病发生的风险[2]。

临床一般采用血肌酐(SCr)或肌酐清除率(Ccr)来计算肾小球滤过率估计值(eGFR)，虽然静息状态下Ccr与eGFR基本一致，但eGFR并不是反映肾脏功能变化的敏感指标。SCr在近50%肾单位丧失功能时[GFR约60 mL/(min·1.73 m2)]仍保持在正常水平[3]，SCr仅在残存肾单位不能代偿肾脏全部功能时才上升。因此，GFR>60 mL/(min·1.73 m2)时，SCr并不是准确评价肾功能的恰当指标，也不是早期发现肾脏疾病的敏感指标。

口服1～1.2 g/kg蛋白1～2 h后，肾脏GFR会明显增强[4]，这是肾脏对生理变化的适应能力；而蛋白负荷后maxGFR与bGFR的差值为RFR。静息状态下肾脏在基线水平工作，但肾脏的能力可在一定负荷下达到峰值[1]。1983年Bosch等[4]通过蛋白质负荷试验提出了RFR的概念，25～38岁健康成年人口服90 g蛋白质2.5 h后GFR达最大值(171.0±7.7)mL/(min·1.73 m2)，健康个体RFR均值为34 mL/(min·1.73 m2)。Fliser等[5]研究发现，虽然临床年轻人和老年人bGFR均处于正常范围，但老年人RFR明显低于年轻人。Barai等[6]研究发现，健康个体RFR为23.4%，CKD1期患者为19.08%，CKD2期患者为15.4%，CKD3期患者为8.9%，CKD4期患者为6.7%；但在bGFR正常或轻微降低的个体，RFR也可能已经完全耗尽。

RFR逐渐被利用进行生理性适应的有力证据是对孕妇与孤立肾患者的研究[7]。虽然孕妇肾脏maxGFR未发生改变，但由于RFR逐渐被利用而bGFR不断增高、RFR逐渐降低[8]；而孤立肾患者却由于无RFR利用而bGFR不能增高。孕妇SCr水平由于RFR逐渐被利用而降至4～8 mg/L，因此孕妇SCr水平<10 mg/L提示肾功能不全。50%的老年人虽然bGFR在正常范围内，但随着年龄增长RFR明显降低，从而降低其对生理变化的适应能力。某些病理状态下(糖尿病、多囊肾、继发性局灶性节段性肾小球硬化、镰状细胞贫血、肥胖、高血压、肾病综合征等)，RFR也逐渐被用于维持正常bGFR[9]。

2 RFR的病理生理学基础

目前认为，生理状态下RFR降低是由于肾单位利用率增加导致的超滤所致，而病理状态下单个肾单位的滤过分数增加导致了超滤[7]。研究发现，血浆氨基酸水平增高会刺激近端肾小管的重吸收和致密斑内皮源性舒张因子(一氧化氮和前列腺素)的分泌，进而扩张血管和增加RBF，胰高血糖素在其中也可能发挥一定的作用[10]。在滤过分数不变的情况下，GFR与RBF成比例关系。因此研究认为，RBF的增强是RFR激活的主要机制。Samoni等[11]研究发现，蛋白质负荷可以降低肾脏血管阻力，特别是入球小动脉的扩张；而Chan等[12]研究发现，蛋白质负荷可以提高跨毛细血管液压梯度而升高GFR。还有学者提出“皮质肾单位休眠”理论，静息状态下未参与肾小球滤过的肾单位在蛋白质负荷下被动员起来。上述生理学变化本质上都增加了肾脏血流量。

静脉给予甘氨酸和精氨酸可以增强GFR，缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸等非支链氨基酸对GFR无影响[13]。但是，甘氨酸和精氨酸增强GFR的机制不同。精氨酸通过促进一氧化氮和胰岛素释放扩张肾脏和外周血管[14]；而甘氨酸通过N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)发挥扩张血管作用[15]，同时口服蛋白质还可升高肾脏NMDA受体蛋白表达水平。因此，NMDA受体可能在蛋白质负荷介导的血管扩张中发挥重要作用。蛋白质负荷通过胰岛素、一氧化氮、胰高血糖素和前列腺素等升高肾脏GFR。但单独给予上述物质并不能增强肾脏GFR[13]。Bankir等[16]研究发现，胰高血糖素、抗利尿激素还有蛋白质代谢产生的尿素共同调节到达致密斑的液体成分，最终通过管球反馈系统升高GFR。

AKI是肾脏突发的结构或功能异常，可恢复正常或缓慢发展为CKD。但SCr水平或bGFR恢复正常并不是肾脏发生AKI后恢复正常的标志，因为肾脏可能已经运用部分或者全部RFR来恢复正常功能[5]。当肾脏再次遭受损伤时，由于RFR大量消耗甚至耗尽而易感性明显增高，可能很小的损伤时就会发生AKI。AKI会导致肾单位的损害[3]，临床上可能无明显表现(SCr水平正常)，但肾单位的损害可以表现为RFR降低。因此，RFR是评估肾脏发生AKI危险性的敏感指标。多项研究探究了RFR与AKI的关系。研究发现，临床AKI和亚临床AKI均会降低RFR，然而，RFR降低也会提高发生AKI的风险[10]。肾脏发生AKI后即使SCr水平或bGFR恢复正常，以后发生CKD的风险也明显增高[17,18]。Koratala等[8]研究发现，有AKI病史且恢复正常的孕妇，虽然肾脏GFR正常，但由于RFR大量消耗而发生先兆子痫和不良妊娠结局的风险明显增高。

3 RFR的激发和测定

多项研究探索了肾脏负荷试验(RST)定量计算RFR的方法[1]。Bosch等[4]通过口服90 g蛋白质的方法激发RFR；也有研究使用静脉输注氨基酸的方法激发RFR[19]。有研究探讨了口服1 g/kg与2 g/kg蛋白质是否具有不同的RFR激发效果，结果显示二者无明显差异[20]。这说明口服1 g/kg蛋白质即可激发RFR。多项研究采用Ccr法测定GFR来计算RFR[20,21]，入选个体在RST前空腹8 h，并于RST开始前10～15 min口服10 mL/kg水达到初始水化状态[21]。而有研究采用99m锝-二乙烯三胺五醋酸测定RFR[6,22]。有研究采用肾实质电阻率法计算RFR，Pearson相关分析结果显示，RFR与肾实质电阻率具有相关性，该研究提供了一种简便快捷测定RFR的方法[11]。通过多普勒超声测定肾动脉或肾内动脉阻力指数和搏动指数的变化估计肾脏RFR，结果显示，肾动脉阻力指数和搏动指数的下降范围即为RFR[23]。

4 RFR的应用

RFR水平的差异可以更好地解释不同个体对生理刺激或外界变化适应能力的不同。危重患者肾脏RFR仍然存在，并可进一步探究其在极危重患者治疗中的作用[24，25]。Spinelli等[21]研究结果显示，虽然供者和移植者术后肾脏maxGFR之和与供者术前肾脏maxGFR一致，但供者和移植者肾脏maxGFR与bGFR相近，说明供者和移植者肾脏RFR被完全利用。因此，RFR可评估供者肾脏能力，定量评估供者与移植患者术后发生肾功能不全的风险。心肾综合征Ⅱ型患者通过利用RFR可以在较长时间内维持正常bGFR，表现为“寂静的”CKD。这些患者一旦行心脏手术，可能出现严重的并发症、预后较差。因而，RFR可以评估上述患者心脏手术后发生AKI的风险以及长期预后[10]。Livi等[26]对比研究了存在和不存在肾脏受累症状的多发性硬化患者的RFR，结果显示二者的RFR均降低。进一步研究发现，RFR降低是多发性硬化患者肾脏受累的早期表现，而且提示发生肾功能不全和系统性高血压的风险增高[27]。糖尿病患病5年以上的患者RFR低于患病时间不足5年者，但二者在尿微量白蛋白排泄率方面无差异，说明RFR比尿微量白蛋白排泄率更有早期诊断价值[28]。

RFR为肾脏maxGFR与bGFR的差值，是评估肾脏功能的敏感指标，可以早期提示无明显临床症状的肾功能损害。但是，需要进一步研究RFR降低在AKI或CKD发生发展中的作用，并采取相应的措施干预AKI或CKD的进展。RFR在不同人群的差异、基础研究和临床应用有待进一步探索。

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