肾移植术后贫血的危险因素

随着肾移植技术的日臻成熟，肾移植已成为终末期肾病患者最理想的替代治疗方法，国内大型移植中心统计移植肾1年存活率已超过95%[1]，但是肾移植的远期存活率仍不容乐观，而肾移植后贫血(post-transplantation anemia,PTA)作为肾移植术后的常见并发症之一，对肾移植受者的长期存活和生存质量有重要影响，因此早期发现引起移植后贫血的危险因素至关重要。

定义与概况

2009年，改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)肾移植指南[2]将PTA定义为：血红蛋白(Hb)男性<135 g/L，女性<120 g/L。2007年，世界卫生组织(WHO)/美国移植协会(AST)将PTA定义为：Hb男性<130 g/L，女性<120 g/L。

目前并未根据发生时间及贫血程度对PTA进行确切的分期或分度。国内外一些研究中心根据PTA的发生时间，将其分为移植后早期贫血(<6个月)和移植后晚期贫血(>6个月)。各个研究中心统计的PTA的发生率基本接近，约为30%～40%。四川大学华西医院泌尿外科林涛教授团队统计肾移植后1月、3月、6月和12月PTA的发生率分别为84.3%、39.5%、26.2%和21.6%[3]。

PTA对移植受者预后的影响

绝大多数终末期肾病患者存在肾性贫血，其主要原因为促红细胞生成素(EPO)的产生相对或者绝对不足。国内一项针对肾内科门诊及住院慢性肾脏病(CKD)患者的单中心、横断面调查分析显示：年龄<30岁、30～50岁、50～70岁、>70岁CKD患者贫血患病率依次为47.83%、63.20%、71.95%、82.99%；CKDⅠ～Ⅴ期患者贫血患病率依次为22.00%、36.96%、45.4%、85.11%和98.29%[4]。随着移植肾功能的逐渐恢复，在肾移植后10～16周绝大部分患者贫血即得到纠正，但仍有部分患者持续贫血或后期发生继发性贫血[5]。长期贫血引起的心血管疾病是肾移植受者死亡的一个独立危险因素[6]，同时严重贫血也可引起肾脏灌注不足，缺氧刺激使肾小管肥大萎缩、间质纤维化，逐渐导致移植肾失功[7]，对患者的生活质量产生了极大影响。

PTA的危险因素

引起早期PTA(<6个月)的主要危险因素有外科并发症(如手术出血)、病毒感染、肾功能延迟恢复、术前缺铁等。晚期PTA(>6个月)的主要危险因素有移植后药物(主要为免疫抑制剂)使用、移植肾失功、急慢性排斥反应、溶血、病毒感染、营养素缺乏等。上述的部分危险因素为移植受者和普通透析患者所共有，如肾衰竭，机体铁的缺乏，营养不良，体内存在感染及炎症状态、慢性失血，服用ACEI、ARB类药物，而移植后排斥反应、免疫抑制药物、抗病毒药物及抗生素等的应用则是PTA的特有危险因素。

移植肾失功移植肾功能减退是导致 PTA最重要的病因，随着移植时间的推移，移植肾功能减退的受者PTA发生率明显增加，而且与血清肌酐(SCr)水平呈正相关，有研究发现SCr>177 μmol/L的移植受者贫血发生率是SCr <177 μmol/L者的近2～3 倍[8]。但肾功能减退并不是引起 PTA 的唯一因素。有研究发现移植肾失功者比未行肾移植的尿毒症患者贫血风险更高[9]，Hb水平更低，EPO与 Hb比值更高，认为移植肾失功受者存在一定程度 EPO 抵抗。移植肾失功导致EPO抵抗与尿毒症状态有关[10]：包括铁缺乏、维生素D缺乏、营养不良、继发性甲状旁腺功能亢进、氧化炎症反应等，此外移植后排斥反应、溶血反应及药物如免疫抑制剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂等也可引起EPO抵抗，对于透析患者来说，透析液的质量也与其发生相关。

药物因素肾移植术后使用的药物种类繁多，相对复杂，与贫血相关的主要有免疫抑制剂、RAAS抑制剂、抗病毒药物、抗生素等，其他药物与贫血的相关性正在研究阶段。2004年《JASN》上发表了一篇移植后药物使用与PTA的相关性研究[11]，得出吗替麦考酚酯(MMF)、硫唑嘌呤、ACEI/ARB等药物均与PTA有关，且ACEI/ARB与PTA之间还存在一种剂量反应曲线关系。

免疫抑制剂 免疫抑制剂引起贫血的原因主要为其骨髓抑制作用，常见的有硫唑嘌呤、MMF、西罗莫司(SRL)等。MMF是次黄嘌呤核苷-5-单磷酸脱氢酶的抑制剂，通过优先耗竭 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞中的鸟苷和脱氧鸟苷，从而抑制细胞增殖[12]，理论上MMF不会影响红细胞生成，但在临床中却发现其对几乎所有的骨髓细胞存在不同程度的抑制作用。有研究发现联合应用SRL和MMF时更容易引起PTA[13]。钙调神经蛋白抑制剂如环孢素A(CsA)、他克莫司(FK506)，对骨髓的抑制作用很轻微，且广泛用于再生障碍性贫血的治疗[14]。

ACEI与ARB类药物 肾移植受者广泛应用RAAS抑制剂。在非移植人群中ACEI或ARB类药物能降低红细胞压积并且导致血浆EPO浓度下降，甚至影响EPO治疗PTA的疗效[15]，因此有时也用来治疗红细胞增多症，这可能也正是其引起PTA的原因。但也有研究发现其与PTA的关系并不确切。国外一项纳入4 263例肾移植受者的大型回顾性研究发现用或未用ACEI组贫血发生率及Hb水平并无明显差异[16]。RAAS抑制剂在治疗肾移植术后高血压、蛋白尿[17]及对心肌的保护作用方面仍有不可忽视的作用，因此在PTA患者中ACEI及ARB类药物的使用还是存在一些争议，仍需大样本的研究。

其他药物 移植后常使用一些抗病毒(如更昔洛韦等)及抗细菌药物(磺胺类等)。长期使用抗病毒药物可能产生骨髓抑制从而引起PTA[18]。国外一项回顾性研究发现不论肾移植术后6个月还是2年，服用复方新诺明的患者贫血发生率均较低[19]，考虑可能与其抗炎症作用有关，进一步证实贫血的发生可能与机体的慢性炎症反应有关，但这还需要大量的临床证据去证实。

排斥反应肾移植后出现急性排斥反应时，铁及叶酸的结合与转运以及血红蛋白的转录与合成的基因表达均出现下调，同时体内 EPO 的分泌水平也有所下降，从而导致PTA的发生，同时排斥反应引起的全身炎症状态也参与其中[20]。有研究报道急性排斥反应可使血红蛋白水平平均降低 5 g/L[21]。慢性排斥反应主要是通过炎症反应引起PTA。

溶血肾移植术后最常见溶血性贫血与ABO血型系统相关，其次为溶血性尿毒综合征(HUS)。HUS较少见但可引起严重后果，它是一种以微血管性溶血、血小板减少症和肾衰竭为特征的器官移植后严重并发症[22]，在肾移植术后1年内的发生率约0.5%[23]。其发生原因可能与恶性高血压、CsA或FK506触发的免疫介导的血管内皮损伤和继发性血小板减少症等因素有关[24]，PTA合并以下情况时，应疑诊HUS：合并血小板减少，肾功能不全及直接胆红素、乳酸脱氢酶、网织红细胞计数增高等溶血证据，结合珠蛋白减少，外周血出现裂解红细胞等。其治疗包括触发因素(CsA或FK506)的停药或减量，血浆置换，类固醇激素治疗及改用其他免疫抑制剂。过客白细胞综合征(passenger lymphocyte syndrome,PLS)是一种罕见于实体器官移植后可引起免疫性溶血性贫血的严重并发症[25]，发病原因主要为供受者之间ABO血型或RH血型不匹配，发生率可能与移植器官的大小有关，因此相对于肾移植其更多见于肝脏、肺、心脏移植[26]。

病毒感染引起PTA的病毒感染主要有巨细胞病毒(CMV)，细小病毒B19(PV B19)，EB病毒，HIV病毒等，前两者相对多见。CMV感染是肾移植术后常见的并发症之一，临床表现主要为间质性肾炎、肝炎、胃肠道症状等，其引起PTA的主要原因可能是通过抑制EPO的生成[27]，国内报道CMV引起的贫血主要见于婴幼儿，且可引起其他血液学改变，而肾移植术后的报道较少，治疗方法主要为抗病毒治疗。PV B19感染在肾移植术后患者主要引起纯红再生障碍性贫血[28]，国内外报道例数均较少，有研究者总结了国内20例肾移植术后PV B19引起的纯红再障的特点：发生时间在移植术后 1～3 个月，且大多表现为重度贫血[29]。对于肾移植术后不明原因、EPO治疗反应差、无营养素(铁、叶酸、维生素B12等)缺乏等的贫血患者，特别是伴随有网织红细胞缺乏者，应考虑PV B19感染的可能，应及时行骨髓穿刺及PCR检测病毒DNA以明确诊断，主要治疗措施包括免疫抑制剂减量和静脉注射免疫球蛋白[30]。此病预后较好，但容易复发。

营养素缺乏主要为铁、维生素B12、叶酸的缺乏。不管对于终末期肾病患者贫血还是PTA，铁缺乏都是一个主要病因，国外一项随机对照研究表明静脉和口服补铁均有助于改善PTA患者的贫血状态[31]。肾移植术后铁缺乏的监测数据较少，有一研究中心调查显示，肾移植受者中仅有26%的患者监测铁代谢指标[32]，其中肾移植受者缺铁的发生率为8%，但可能远高于此。铁缺乏是肾移植受者死亡的独立危险因素，目前原因暂不明确，但已有研究证实与体内的成纤维细胞生长因子23产生有关[33]。反映铁储备的常用参数包括血清铁、铁蛋白、总铁结合力及转铁蛋白饱和度等，国内医院多以铁蛋白水平来评估缺铁情况及是否补充铁剂，国外近期一篇研究认为，铁蛋白等指标易受其他因素影响，可以低色素性红细胞比例来评估缺铁情况[19]。部分肾移植受者由于营养不良，使得叶酸、维生素B12等造血元素缺乏，叶酸和维生素B12共同促进红细胞的生成和成熟，且对EPO生成有着重要作用，因此对于PTA患者应注意叶酸和维生素B12的补充。

遗传因素肾移植受者贫血很容易忽略遗传因素，如地中海贫血，在我院肾移植受者中已见到多例，可能与西南地区是该病的高发区有关[34]。部分患者多次输血，可引起造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)后的排斥反应，降低了患者的生存率，也可能增加此类患者肾移植后排斥反应的风险。

供者因素目前已知的供者年龄较大时PTA发生率高，而受者年龄与PTA的发生没有太大的关系[8]，但也有一些研究表明受者年龄较大是PTA发生的危险因素[18]，尚需要大样本的研究证实。对于供肾来源于活体还是尸肾与PTA的关系，目前并未找到相关的研究数据。

国内外诸多研究表明性别也是PTA的一个独立危险因素[8,19]，女性肾移植受者PTA的发生率显著高于男性。国外有研究首次比较了不同种族PTA的发病情况，提示非裔美国人、太平洋岛民、中东亚洲人PTA高于高加索人，西班牙人相对较低，亚洲人和高加索人患病率基本相同[18]。糖尿病肾病已成为引起终末期肾病的主要原因，贫血是糖尿病肾病很常见但易被忽视的并发症之一，肾移植术后糖尿病人群更是如此，且肾移植术后由于糖皮质激素的使用，新发糖尿病患者较多，目前此类人群贫血原因的相关研究较少。此外，消化道溃疡、寄生虫感染、女性妇科失血等，也是移植后贫血的危险因素。

PTA的治疗

治疗PTA的根本是明确病因，治疗方案可参照慢性肾脏病贫血，但需注意尽可能去除特定诱发因素，如使用上文提到的一些药物及溶血、感染等并发症，及时抗感染及抗排斥反应治疗。目前主要治疗方法是应用EPO及铁剂。肾移植术后移植肾产生EPO，且随着机体尿毒症状态的纠正，贫血逐渐改善，但仍有较多情况下需适时补充EPO，如EPO抵抗、药物因素影响EPO的作用或生成等。有研究表明，移植肾失功的受者使用红细胞生成刺激剂，如重组人红细胞生成素，可能降低贫血的发生率和严重程度，但尚未显示可以降低死亡率[35]。对于铁剂的补充可根据患者铁代谢的需求选择口服途径或者静脉途径，使用时应监测相应指标，避免过敏及铁中毒等不良反应的发生。总之，在治疗过程中应综合考虑患者的原发病、移植肾功能、心血管并发症等情况从而提供合理的治疗方案。

综上所述，PTA的病因相对复杂，主要涉及药物、移植肾功能、营养、感染等多方面因素，发生率较高，对移植肾功能及患者预后均产生较大影响，是引起心血管事件的高危因素，术后对患者严密监测，根据病因及时针对性治疗，纠正贫血状态，对于降低心血管并发症、改善患者的预后具有重要的意义。