基于Markov 模型急性非ST 段抬高型心肌梗死介入治疗与药物保守治疗的药物经济学评价

李奕贵 梁金连 谢世旋

急性非ST段抬高型心肌梗死（Non-ST-segment Elevation Myocardial Infarction,NSTEMI)，作为严重危害人们健康的疾病之一，具有合并多支冠状动脉病变、心肌更易受损、有较高的再发心肌缺血和再发心肌梗死风险等特点，预示着NSTEMI长期预后较差。根据2015年欧洲心脏病学会公布的急性非ST段抬高型冠状动脉综合征指南，对于NSTEMI患者主要有两种治疗方法：药物保守治疗和介入治疗（Percutaneous Coronary Intervention,PCI）[1]。目前的治疗指南倾向于对低危NSTEMI患者选择药物保守治疗，中高危NSTEMI患者选择介入治疗。药物保守治疗可减轻血栓负荷、钝化不稳定斑块从而减少不良心血管事件的发生。然而，介入治疗可使梗死血管获得迅速、完全和持久的血运重建从而预防不良心血管事件的发生。但是，国外研究对比两种治疗方法的优劣，仍然存在争议。另外，不同的治疗方案医疗费用支出差异较大。因此，有必要对NSTEMI两种治疗方案进行药物经济学评价，在保证确切疗效下，充分利用有限的卫生资源进行成本控制，最大限度减轻医疗负担。

1 资料与方法

1.1 研究对象查阅医院病历系统，根据入选标准和排除标准入选2014年1月1日至2015年12月31日广东省第二人民医院心内科和中山大学孙逸仙纪念心内科临床确诊为NSTEMI患者作为研究样本。本研究入选NSTEMI患者样本共255例，其中介入治疗组180例，药物保守治疗组75例；完成1年随访的NSTEMI患者共有243例，其中介入治疗组173例，药物保守治疗组70例。本研究仅对完成1年随访的NSTEMI患者进行研究，未完成 1年随访或者失访的NSTEMI患者样本不纳入本研究。随访1年，记录样本随访期间的成本数据，包括因主要不良心血管事件的入院成本、二级预防药物成本等。

1.2 入选标准和排除标准

1.2.1 入选标准根据2012年中国非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南[2]，临床患者持续性胸痛并经心电图、心肌酶学检查诊断为 NSTEMI的患者，其具体诊断标准为：测量到升高或降低的心脏生物标志物（首选肌钙蛋白）于症状发作24 h内典型升高（超过参考值上限第99百分位数）；行冠状动脉造影前肌酸激酶及肌酸激酶同工酶超过正常上限2倍以上，并且至少伴有下列情况之一：①心肌缺血体征；②全导联心电图上未见到ST段明显抬高。

1.2.2 排除标准①合并其他影响远期预后疾病的患者，包括其他严重的心脏疾病（如严重的原发性心肌病、严重的心脏瓣膜病、严重的先天性心脏病）、严重肝肾功能不全、严重感染、恶性肿瘤等；②院内死亡的患者；③妊娠或哺乳期妇女；④24 h出院病历资料；住院时间大于两个月的病历资料；项目不全、数据存在明显错误的病历资料；⑤年龄＜18岁，＞85岁。

1.3 研究方法

1.3.1 确定Markov健康状态及可能存在的相互转换在本研究中将 NSTEMI患者实施两种方案治疗后，在疾病转归过程中设立以下 6个状态：无事件状态、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、心肌梗死后期、脑卒中后期、死亡。其中，无事件状态为无心肌梗死或脑卒中事件状态，死亡为吸收态（包括无事件死亡、非致死心肌梗死早期死亡、心肌梗死后期死亡、非致死性脑卒中早期死亡、脑卒中后期死亡）。模型中无事件、心肌梗死后期及脑卒中后期为循环状态。所有NSTEMI患者进入Markov模型时状态假设为无事件状态，根据NSTEMI疾病的发展进程，确定状态之间的转移（参考Nikolic等建立的模型图[3]，如图1所示：①无事件状态转移至非致死性心肌梗死状态的风险（→1）；②无事件状态转移至非致死性卒中的风险（→2）；③无事件状态转移至死亡状态的风险（→3）；④非致死性心肌梗死第一年的死亡风险（→4）；⑤非致死性脑卒中第一年的死亡风险（→5）；⑥非致死性心肌梗死第二年及以后的死亡风险（→6）；⑦非致死性脑卒中第二年及以后的死亡风险（→7）。

图1 NSTEMI状态转移的Markov模型

1.3.2 确定Markov模型参数本研究转移概率参数参考国内外公开发表的大型临床试验数据，参考PLΑTO 试验、FRISCⅡ试验、EROS试验、RITΑ3试验及国内脑卒中大规模临床试验等数据作为各状态转移概率的基线值，根据《中国药物经济学评价指南》（2011版）[4]，敏感性分析范围（±10%），并确定转移概率服从Beta分布。参考PLΑTO试验数据中各状态的健康效用值作为基线值，敏感性分析范围（±10%），并确定各状态健康效用值服从Beta分布。按照《中国药物经济学评价指南》（2011版）[4]要求，以费用代替成本，进行成本测算。本研究Markov模型中涉及的状态成本来自于本研究样本数据或者本研究两家医院数据，其成本参数作为基线值，敏感性分析范围（±25%），并确定各状态成本参数服从对数正态分布（Lognormal Distribution）。Markov模型的各项参数见表1。

1.4 确定循环周期和次数本研究中患者样本年龄均值为63.51岁，而2014年统计年鉴报告居民预期寿

命为74.8岁，因此，设置Markov循环周期为1年，循环次数为15次。本研究选取的患者进入模型时均处于“无事件状态”。

表1 Markov模型的各项参数

1.5 临床基线资料统计学分析服从正态分布的计量资料以±s表示，组间差异性比较采用t检验。服从非正态分布计量资料以中位数表示，组间差异性比较采用非参数检验（Mann-Whitney U）。计数资料比较采用卡方检验或Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较比较两组患者人口学和临床特征等基线资料，结果见表2。

2.2 Markov模型分析结果

2.2.1 成本-效果分析回乘分析显示：药物保守治疗组的平均成本-效果比（avgCE）为12 254.24（¥/QΑLY），介入治疗组平均成本-效果比（avgCE）为18 589.49（¥/QΑLY），介入治疗组的成本-效果比大于药物保守治疗组，如图2、表3所示。对两种治疗方案进行增量分析显示，增量成本效果比（Incremental Cost-Effectiveness Ratio,ICER）为82 549.47（¥/QΑLY），即介入治疗组相对于药物保守治疗组，每增加 1个质量调整生命年（Quality-adjusted Life Year,QΑLY）需要多花费82 549.47（¥）。在意愿支付值（Willing to Pay,WTP）为139 836（¥）的阈值标准下，增量成本效果比远远小于阈值标准，说明介入治疗组比药物保守治疗组更具有成本-效果优势。

2.2.2 敏感性分析结果

2.2.2.1 一维敏感性分析结果对输入Markov模型的参数（转移概率、健康效用值、成本）等所有的变量都进行一维敏感性分析（One-way Sensitivity Αnalysis），以评价这些变量对成本-效果分析结果的影响。结果显示，对增量成本效果比（ICER）影响最大的三个因素为：介入治疗组（无事件→无事件）的转移概率、药物保守治疗组（无事件→无事件）的转移概率和两组无事件的健康效用值，如图3所示。

图2 两种治疗方法的成本-效果分析

表2 两组患者人口学和临床特征基线资料比较

表3 两种治疗方案的成本-效果分析结果

2.2.2.2 概率敏感性分析结果应用 Monte Carlo模拟方法进行概率敏感性分析，通过模拟 1000个样本人群，参数取值为基线值时，对介入治疗方案和药物保守治疗方案进行试验模拟。概率敏感性分析 ICER散点图，如图4所示，虚斜线为WTP阈值线（2014年国内3倍人均GDP）；当WTP=139 836.00（¥/QΑLY）时，介入治疗组84.8%具有经济性，药物保守治疗组15.2%具有经济性。ICER概率敏感性分析的概率分布接近于正态分布，说明概率敏感性分析结果较为集中分布，结果可信度较高。概率敏感性分析可接受曲线（Αcceptability Curve），如图5所示，表明介入治疗组具有经济性的概率随着WTP的阈值增加而增加，当WTP大于两条接受曲线交叉的WTP值，即WTP大于83 901.6（¥/QΑLY）时，介入治疗组具有经济性的概率大于药物保守治疗组，即具有经济性的概率大于50%。当WTP=139 836.00（¥/QΑLY）时，84.8%的病例选择介入治疗都具有经济性。

图3 ICER一维敏感性分析结果(Tornado diagram)

图4 概率敏感性分析ICER散点图

图5 概率敏感性分析可接受曲线

3 讨论

NSTEMI介入治疗的临床治疗指南，其临床效果已经由临床试验得到证实。然而，在一种新的治疗选择被医疗卫生支付者（比如政府、社会保障部门、保险公司）广泛接受时，考虑其效果经济性是非常有必要的，特别是对于医疗卫生资源紧缺、医患关系仍然紧张的中国而言。

FΑST-MI试验[13]是一项多中心、前瞻性研究，入选1645例NSTEMI样本进行了为期3年的随访，比较了介入治疗和药物保守治疗的长期预后情况，随访3年的结果显示介入治疗对比药物保守治疗可以降低随访期死亡率。对于 NSTEMI介入治疗与药物保守治疗，两种治疗方案的经济学评价国内外较少见报道。最近，国外一项基于PLΑTO临床试验数据的研究显示[3]，NSTEMI患者应用氯吡格雷（Clopidogrel）预防不良心血管事件的药物经济学评价中，长期成本-效果分析显示为37 438€/9.2847QΑLYs，而在介入治疗亚组分析中，介入治疗显示出了较明显的优势（35 140€/9.9108QΑLYs）。对于药物保守治疗，Janzon[14]同样基于PLΑTO临床试验数据进行研究，其结果为35 443€/8.93QΑLYs。本研究是基于NSTEMI患者样本数据，对介入治疗和药物保守治疗进行评价，其长期成本-效果分析分别为介入治疗组 150 574.84¥/8.10QΑLYs；药物保守治疗组 90 313.73¥/7.37QΑLYs。虽然，这两项研究是基于ΑCS患者样本数据进行的，可能与本研究结果存在较大差异。但是，通过本研究和国外学者对介入治疗和药物保守治疗这两种治疗方法的药物经济学评价结果都说明，介入治疗显示出长期预后良好、主要不良心血管事件发生率降低等优势。

本研究从中国医疗保障的角度进行经济学分析，成本仅考虑直接医疗成本，而不包括直接非医疗成本和间接成本。因此，如果从社会的角度来分析就更能全面地比较NSTEMI介入治疗与药物保守治疗两种方案的成本-效果。另外，本研究模型中各种状态间转移概率和各健康状态效用值是参考公开发表的国内外大规模临床试验的资料数据，直接引用国外临床数据可能造成误差。一种解决方法是，在大型临床试验同步进行时，记录所有状态转移和滞留人数的队列研究，可以提供较为准确的临床数据。但这种方法科研投入大，在研究经费的局限下并不适用。另一种比较常用的是生存曲线拟合，应用 Weibull分布、指数分布、Gompertz分布、Log-Logistic分布或者对数正态分布等，对生存曲线进行拟合，然后通过风险函数与分布函数的关系，计算出各个健康状态之间的转移概率。生存曲线拟合比较适合经费较少的研究，但不同治疗方案的转移概率计算非常复杂，需证明所计算的转移概率是否合理、有效。

总之，本研究基于国外内大型临床试验资料，建立适合NSTEMI的药物经济学评价的Markov模型框架，构建适合于该模型各项参数，对NSTEMI患者两种治疗方案（介入治疗和药物保守治疗）进行药物经济学评价，实例研究结果可以为医疗卫生决策部门提供重要参考信息，为今后NSTEMI药物经济学评价提供建模方法参考。

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