儿童咳嗽变异性哮喘临床治疗的药物经济学评价※

何宝区 莫坤梅 易乐春 范春雨 冯智勇 李惠姗

咳嗽变异性哮喘（CVA）是一种临床较为常见的呼吸系统疾病，多表现为慢性咳嗽、气道高反应，13岁以下的儿童为主要发病人群[1-2]。患儿一旦患病，若不及时采取治疗可使病情迁延，严重情况下可发展为支气管哮喘，给患儿的身体健康带来危害。目前，临床治疗CVA的药物较多，主要包括支气管扩张剂、吸入性糖皮质激素（ICS）、白三烯受体拮抗剂（LTRA）、缓释茶碱、色苷酸钠、口服激素、抗IgE抗体制剂等，其临床治疗效果存在一定差异，需要持续治疗3个月以上，且药品价格亦有较大差距[3]。本研究就儿童CVA临床药物治疗的经济学情况进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年8月至2017年7月广东省佛冈县人民医院收治的170例CVA患儿作为研究对象，纳入研究之前所有患儿均未使用过研究药物治疗；排除由于胃食管反流、鼻后滴漏综合征以及呼吸道反复感染等原因引起的慢性咳嗽。采用随机数字表法将患儿分为3组，A组50例患儿中，男28例，女22例，年龄4～15岁，平均（6.3±0.9）岁；B组60例患儿中，男36例，女24例，年龄4～14岁，平均（6.4±0.5）岁；C组60例患儿中，男37例，女23例，年龄4～15岁，平均（6.8±0.9）岁。3组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法对所有患儿均进行化痰、止咳、平喘等常规治疗，待其病情稳定后针对 3组患儿给予不同的药物进行治疗。A组给予布地奈德气雾剂（山东鲁南贝特制药有限公司，批准文号：国药准字20030987；规格：200揿，0.1 mg/揿；）进行雾化吸入，0.8 mg/次，2次/d，治疗时间为4个月[4]。B组患儿在A组治疗基础上口服孟鲁司特钠咀嚼片（四川大冢制药有限公司，批准文号：国药准字H20064828；规格：5 mg×7片），1次/d，3～5岁患儿剂量为4 mg，6～12岁患儿剂量为5 mg，治疗时间为4个月。C组给予孟鲁司特钠咀嚼片联合沙丁胺醇气雾剂治疗，孟鲁司特钠咀嚼片用法用量与 B组相同，在此基础上采用硫酸沙丁胺醇（Glaxo Wellcome Operations，英国，批准文号：注册证号H20140029；规格：20 ml）进行治疗，1 ml沙丁胺醇+0.9%氯化钠注射液2.5 ml雾化吸入，15 min/次，3次/d。在治疗过程中根据患者病情调整ICS剂量，个体化用药，持续治疗4个月后随访3个月。所有患儿均定期到医院进行复诊。

1.3 观察指标

1.3.1 肺通气指标所有患儿在治疗前及治疗1周、1个月、2个月、3个月、4个月后均检测肺通气功能，包括呼气流速峰值（PEF）占预计值的百分比（PEF占预计值百分比）、第一秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC）及第一秒用力呼气量占用力肺活量百分率（FEV1/FVC）[5-7]。

1.3.2 临床疗效显效：治疗 1周内咳嗽等症状消失，持续治疗后3个月内无复发；有效：治疗1周内咳嗽等症状减轻，1个月内消失，持续治疗后3个月内无复发；无效：治疗 1个月后咳嗽症状没有明显减轻甚至加重[8]。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.3.3 安全性观察 3组患儿是否存在胃部不适、心悸、口干等不良反应发生。

1.4 成本确定成本是指某个特定治疗方案所消耗资源的总价值，包括直接成本、间接成本和隐形成本[9]。直接成本包括挂号费、检查费、药品费、诊疗费等；间接成本是疾病造成的误工费以及伤残、病死等引起的费用；隐形成本是患者在接受治疗过程中所经历的痛苦、悲伤等无法用货币表示的费用。本研究对象为儿童，因此不存在误工费，且患儿是来自不同经济层面的家庭，其父母陪护费比较难统一计算，国内、外对隐性成本的转换及计算尚缺乏统一方法，为了避免数据造成的偏差，本研究成本只计算直接成本。挂号费、检查费、诊疗费等按照2015年广东省医疗服务价格计算，药品费用按照2015年广东省药品第三方采购平台中标价格为计算依据，得到人均成本。经过治疗后患儿症状明显改善，治疗成本为患儿治疗后症状缓解的成本。3组患儿来自同一家医院，即挂号费（1元/次，4次）、普通门诊诊查费（3元/次，4次）、肺通气功能检查费（115元/次，4次）均相同，其中A组患儿的化痰、止咳、平喘等常规治疗平均为 462元，布地奈德气雾剂每盒72.5元，治疗4个月大约使用11盒，因此人均成本（CA）为1735.50元；B组患儿的化痰、止咳、平喘等常规治疗平均 530元，布地奈德气雾剂每盒72.5元，孟鲁司特钠咀嚼片30元/盒，治疗4个月分别使用11盒、17盒，因此人均成本（CB）为2313.50元；C组患儿的化痰、止咳、平喘等常规治疗平均492元，孟鲁司特钠咀嚼片每盒30元，沙丁胺醇气雾剂气雾剂90元/盒，治疗4个月分别使用17盒、18盒，因此人均成本（CC）为3098.00元。

1.5 敏感性分析以临床治疗效果为指标，比较不同治疗方案单位治疗效果的成本差别，即单位治疗效果所需成本，即成本效果比（C/E），但由于 C/E比值的相对性在各方案互斥时易导致得出错误的评价结论，因此对互斥方案进行敏感性分析[10]。本研究以研究药品价格降低10%为标准进行敏感性分析。

1.6 统计学分析本研究选用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，其中计量资料用±s表示，展开t检验；计数资料以%表示，展开χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效比较3组患儿的治疗总有效率比较，C组明显优于A组，B组优于A、C组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 3组患儿不同方案治疗效果比较

2.2 肺功能指标比较3组患儿治疗前FVC、FEV1及 FEV1/FVC和 PEF水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，3组患儿的 FVC、FEV1及FEV1/FVC和PEF水平均明显上升，且C组各指标水平优于A组，B组明显优于A、C组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 3组患儿不同方案治疗前后肺功能指标比较(±s)

表2 3组患儿不同方案治疗前后肺功能指标比较(±s)

注：与B组比较，aP＜0.05；与C组比较，bP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后FVC(L) FEV1(L) FEV1/FVC(%) PEF的实测值/预计值A 组 50 1.61±0.13 1.89±0.13ab 1.13±0.14 1.42±0.43ab 43.4±3.5 47.2±1.4ab 48.2±2.2 75.7±9.0ab B 组 60 1.65±0.14 2.58±0.23 1.17±0.13 1.64±0.53 44.4±2.5 59.4±1.4 47.9±3.2 93.1±8.2 C 组 60 1.63±0.52 2.08±0.32a 1.15±0.19 1.36±0.41a 44.7±1.8 52.1±1.4a 47.0±2.4 80.24±2.9a

2.3 安全性比较A组患儿出现胃部不适 2例（4.00%），B组患儿出现胃部不适、心悸、口感分别为1例（1.67%）、1例（1.67%）、1例（1.67%），总不良反应为3例（5.00%）；C组患儿出现胃部不适、心悸分别为2例（3.33%）、1例（1.67%），总不良反应为3例（5.00%）。3组患儿不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 成本-效果分析经过4个月治疗后，C组C/E较高，明显高于A、B组（P＜0.05），而A组与B组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 3组患儿不同方案治疗后的成本-效果分析

2.5 敏感性分析当药品价格下降10%时，C组患者的C/E仍然最高，而A组与B组C/E差异不明显。

表4 敏感度分析结果比较

3 讨论

CVA又称为隐匿性哮喘或者过敏性哮喘，病情容易反复发作。该疾病还具有气道高反应性，在特殊气味、冷气以及运动等情况下容易发病。但是，CVA在临床上不具备典型的临床症状，所以很容易造成误诊，严重耽误治疗。由于目前儿童CVA患病率高、儿童医疗保障体系不完善等问题，医疗费用成为患儿家庭的沉重负担；有的家庭甚至因为子女医疗费用开支庞大而入不敷出。随着人们用药意识的逐步提高，在药物的选用原则上，除了需要考虑药物的安全性和有效性外，经济性已成为指导临床治疗决策与合理用药的重要指标。如何安全、有效、经济地使用药物成为药学工作者研究的主要任务[11]。在新的医疗改革背景下，合理配置医疗资源，有效节约医疗成本，降低患者经济负担，如何解决老百姓“看病难、看病贵”是当前最需要解决的问题。

ICS和LTRA均为临床治疗儿童CVA的一线药物，而且也是临床选择性最大、患儿依从性较好的药物。因此，本课题旨在从患者、医院、社会角度出发，利用决策树模型，采用成本-效果分析法对LTRA单用、联用ICS或联合沙丁胺醇气雾剂在治疗儿童CVA的疗效及其药物经济学进行前瞻性研究。本研究结果显示，在治疗总有效率及肺功能各指标水平方面，C组优于A组，而B组明显优于A、C组，但 3组患者的不良反应发生率差异无统计学意义，说明联合用药效果优于单独用药，且布地奈德气雾剂联用孟鲁司特钠咀嚼片治疗效果最高，三种药物均具有较高的安全性。而经济学评价结果显示，经过4个月治疗后，C组C/E较高，明显优于A、B组，而A组与B组比较差异不显著；敏感性分析结果说明上述研究比较稳定，提示 B组治疗方案更具经济性。

布地奈德为糖皮质激素，亲脂基团能够从细胞中透过，在一定程度上可以降低过敏活性介质过多释放，发挥良好的抗炎作用。孟鲁司特为非激素类抗炎药，属于一种可以口服的白三烯受体拮抗剂，可从根本上减少气道中由于变应原刺激而出现的非细胞性炎症物质和细胞性炎症物质，从而改善患者的气道炎症，有效控制哮喘症状。研究显示，孟鲁司特与布地奈德联合治疗儿支气管哮喘有良好的效果[12]。沙丁胺醇能有效舒张患儿支气管平滑肌，帮助患儿解除支气管痉挛，结合布地奈德可以有效抑制炎症反应，消除气道炎症反应，使得患儿支气管平滑肌中的 β-受体敏感性得到提升[13]。国内学者苏雪清也进行了类似研究[14]，认为两者联合治疗是经济有效的，该研究报道比较了布地奈德气雾剂+氨茶碱片、舒利迭（沙美特罗替卡松气雾剂沙美特罗替卡松气雾剂）+孟鲁司特咀嚼片、布地奈德气雾剂+孟鲁司特咀嚼片三种方案治疗CVA的成本-效果分析，得出舒利迭+孟鲁司特咀嚼片为最佳方案的结论；刘希君[15]报道比较了孟鲁司特口服、吸入布地奈德、孟鲁司特联合吸入布地奈德治疗 CVA的成本-效果，得出孟鲁司特钠联合吸入布地奈德是治疗咳嗽变异性哮喘经济有效的治疗方案。上述结果均与本研究结果一致，说明ICS与LTRA联合治疗CVA效果显著，且孟鲁司特与布地奈德联合治疗儿支气管哮喘更具有经济性。

本研究局限性在于样本研究过程中治疗周期较短、样本量不足所导致的结果偏倚，不能及时反映出临床疗效。今后，在研究许可的情况下可延长治疗周期、扩大样本量，以便更好地观察CVA患者症状改善的动态过程，更准确地评价临床疗效。本研究未能够对哮喘患者进行辨证分型，可进一步对不同辨证分型的患者进行观察及讨论。

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