卵圆孔未闭相关隐源性卒中的治疗研究进展

马莉花，李秀丽，胡浩，王满侠

卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)是一种常见的先天性心脏病，在普通人群中的发病率约为25%，在隐源性卒中患者中的发病率高于50%[1]。通过超声检查清晰显示活体心脏PFO处骑跨的长血栓[2]这一发现，认为通过PFO的静脉血栓进入左心房，然后进入动脉循环可引起脑卒中，即PFO可通过反常性栓塞引起卒中。那么，PFO患者发生隐源性卒中后，根据PFO引起卒中的原因，抗凝药物治疗在预防卒中复发的效果上是否优于抗血小板药物治疗呢？此外，PFO的大小、房间隔动脉瘤、咽鼓管瓣膜和Chiari网络等PFO的解剖结构以及深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和血液高凝状态等都可能会增加与PFO有关的卒中风险[3]。许多临床观察证实，封堵PFO可减少脑血管事件，但是2012－2013年发布的3项随机对照研究[4-6]并未显示其在预防隐源性卒中复发方面存在有效作用，即封堵PFO并不优于药物治疗。而2017年发布的3项随机对照试验研究[7-9]却显示了相反结果。为了明确PFO封堵与药物治疗在降低卒中复发风险中的效果，本文通过复习国内外有PFO与隐源性卒中的临床随机对照试验研究、Meta分析以及相关指南或专家共识，就PFO与隐源性卒中的治疗进行回顾总结，以期对临床治疗提供参考。

1 抗凝或抗血小板药物治疗

1.1 随机临床试验研究 关于PFO患者发生隐源性卒中后选择抗凝或抗血小板药物单药治疗对预防复发性缺血性卒中、死亡事件等的疗效，目前大样本临床试验研究较少。表1总结了4项伴或不伴PFO患者在发生卒中后，抗凝与抗血小板治疗降低复发性缺血性卒中、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)或死亡等终点事件发生率的临床随机对照试验研究结果[9-12]。这4项研究结果均未发现抗凝与抗血小板在降低复发性缺血性卒中、TIA、死亡等终点事件发生上存在明显差异，而且两组在卒中复发出现的时间和出血并发症的发生率方面均无明显差异。

但是进一步分析可见，WARSS研究[10]入组患者条件为1个月内有卒中病史，但没有严格要求卒中类型。PICSS研究[11]入组的630例患者中，合并PFO的患者仅203例，但此研究也比较了伴或不伴PFO患者在抗凝或抗血小板治疗下卒中复发的发生率差异，结果显示两者间差异无统计学意义。Shariat等[12]的试验入组患者较少，且随访时间相对较短，可能对临床的参考价值较局限。CLOSE试验[9]的研究者也提出他们目前的试验中，口服抗凝剂与抗血小板药物的比较结果因为风险比(HR)的可信区间较宽，对有关数据的结论有影响。所以抗凝治疗与抗血小板药物治疗的效果目前仍无定论，尚需进一步大样本随机对照试验予以证实。

表1 4项关于卒中后抗凝和抗血小板降低复发性缺血性卒中、TIA或死亡等终点事件发生率的临床随机对照试验Tab. 1 Four randomized controlled trials on incidence of anticoagulation and antiplatelet in preventing endpoint of recurrent ischemic stroke, TIA, or death after stroke

1.2 Meta分析 Kent等[13]使用Cox回归模型分析了有关卒中合并PFO患者单纯药物治疗的12个研究数据，以评估抗凝与抗血小板治疗对复发性卒中、TIA或死亡等主要复合终点及单独卒中次要终点的数据库特异性HR。他们使用随机效应模型合并数据库特定的HR。该分析包括2385例(抗凝组 804例，抗血小板组1581例)患者和227个复合终点(卒中、TIA或死亡)。分析发现，抗凝与抗血小板治疗在预防主要复合终点(校正后HR=0.76，95%CI 0.52~1.12)或单独卒中次要终点(校正后HR=0.75，95%CI 0.44~1.27)的发生上差异无统计学意义。在使用替代加权方案进行的分析中，抗凝治疗对实际接受抗血小板药物治疗的患者在复合终点事件上具有有益效果(校正后HR=0.64，95%CI 0.42~0.99)，除此以外，该分析同样未得出抗凝与抗血小板治疗在预防主要复合终点或单独卒中次要终点的发生上差异有统计学意义。此外，在高反常性栓塞风险量表(RoPE)评分组和低RoPE评分组的亚组分析中，抗凝与抗血小板的治疗效果同样无统计学差异。但是此项Meta分析的结果可能受到患者选择标准不同、失访率不同和研究跨数据库结果方法等不同的影响，所以具有一定的局限性。

1.3 国内外有关指南或专家共识 2012年美国胸科医师学会在“抗血栓治疗和预防血栓形成”的指南[14]中，对未能明确有无DVT的隐源性卒中和PFO或房间隔动脉瘤患者，推荐给予50~100mg阿司匹林治疗(推荐级别Ⅰa)，对伴有DVT的患者，推荐给予维生素K拮抗剂类抗凝剂治疗3个月(推荐级别Ⅰb)。2014美国心脏协会(AHA)和美国卒中协会(ASA)在更新后的卒中预防指南[15]中建议：对于未接受抗凝药物的缺血性卒中或TIA且合并有PFO的患者，建议使用抗血小板治疗(推荐级别Ⅰ，证据级别B)；对于缺血性卒中或TIA且同时有PFO和DVT的患者，根据卒中特点，可进行抗凝治疗(推荐级别Ⅰ，证据级别A)。2016年美国神经病学学会(AAN)在修订后的“与PFO和房间隔动脉瘤有关的复发中风”指南[16]中建议：在没有另一个抗凝指征的情况下，可常规对隐源性卒中伴PFO的患者进行抗血小板治疗而非抗凝治疗(证据级别C)；在极少数情况下，如正在进行抗血小板治疗的患者再发卒中，可改为抗凝治疗(证据级别C)。

2017年中华医学会心血管内科分会和中国医师协会心血管内科分会[17]制定了我国“卵圆孔未闭预防性封堵术中国专家共识”，此共识建议完成PFO的诊断评估后，对卒中或TIA 的患者可进行药物治疗。对于初发临床事件，无解剖学或临床危险因素，推荐合适的药物治疗。但是关于阿司匹林与华法林孰优孰劣的问题仍无定论，推荐以阿司匹林治疗[即阿司匹林3~5mg/(kg·d)或氯吡格雷75mg/d]作为首选治疗。在进行抗血小板治疗的情况下，仍发生脑卒中或出现脑卒中复发者，若有封堵禁忌或患者拒绝封堵手术，应采用抗凝治疗来代替抗血小板治疗。

2 PFO封堵治疗或药物治疗

2.1 临床随机对照试验研究 2012－2013年间发表了3项关于PFO封堵治疗与药物治疗预防二次卒中效果的随机对照研究结果，即CLOSURE Ⅰ[4]、PC[5]和RESPECT(2013)[6]试验。CLOSURE Ⅰ试验[4]招募了入组前6个月内发生过隐源性缺血性卒中或TIA且伴有PFO的909例患者，随机分配至药物治疗组或用STARflex(STF)封堵治疗组，主要终点是随访2年内的TIA或卒中、随访期前30d内任何原因的死亡以及31d~2年内由神经系统原因导致的死亡。PC试验[5]招募了414例既往发生过隐源性卒中或外周血栓栓塞且有PFO的患者，由网络系统随机分组接受药物治疗或Amplatzer(AMP)封堵治疗，主要终点设定为死亡、TIA、卒中和外周性栓塞事件的复合终点。RESPECT试验[6]招募了980例在入组前270d内发生过隐源性卒中且有PFO的患者，随机分组接受药物治疗或AMP封堵治疗，主要终点是致命性和非致命性卒中。3项试验的主要结果见表2。3项研究中，仅RESPECT研究[6]结果显示与单纯药物治疗组比较，在符合方案分析和接受治疗的患者中，封堵PFO可使脑卒中的风险降低63.4%和72.7%。除此以外，3项研究的意向治疗组均未达到具有统计学意义的主要终点。但此3项研究存在以下局限：首先，CLOSURE Ⅰ试验[4]使用的是STF封堵器，此封堵器由于有效性和安全性问题已不再推荐使用。其次，这3项试验的主要终点不同。CLOSURE Ⅰ试验[4]和PC试验[5]以卒中和TIA作为终点，RESPECT试验(2013)[6]仅以卒中为主要终点。最后，试验中患者入组条件不同。CLOSURE Ⅰ试验[4]纳入了脑核磁成像(MRI)中未证实有卒中的患者，PC试验[5]还纳入了外周栓塞患者。这些缺陷都可能会对最终的研究结果造成一定的影响。

2017年9月，RESPECT试验延期随访结果[8]和2项PFO封堵与药物治疗预防复发性卒中效果的随机对照研究结果发表。RESPECT(2017)试验[8]在2013年的研究基础上将随访时间延长至5.9年。CLOSE试验[9]招募了663例入组前6个月内除PFO伴有房间隔动脉瘤或大房间隔分流以外，无确切病因的卒中患者，按1:1:1随机分配接受任一治疗，即封堵器械[由介入心脏病学委员会(ICC)提供]治疗、抗血小板治疗或抗凝治疗，主要疗效终点是致命或非致命性的卒中。REDUCE试验[7]招募了664例入组前180d内发生过隐源性缺血性卒中，且具有从右向左分流的PFO患者，按2:1分配随机接受Helex(HLX)或Cardioform封堵治疗或抗血小板治疗，评估卒中复发的终点是临床复发性缺血性脑卒中及脑MRI可见新发梗死病灶，此试验中PFO封堵组新发脑梗死的发生率明显低于抗血小板组(5.7%vs. 11.3%，P=0.04)，但无症状性脑梗死的发生率在两个研究组间没有统计学差异(P=0.97)。复发性缺血性脑卒中及其他两项试验研究结果见表2。三项试验研究结果均显示：与药物治疗相比，PFO封堵治疗可明显降低复发性缺血性卒中的风险，而且CLOSE试验[9]和REDUCE试验[7]还发现对PFO伴有房间隔动脉瘤或大的房间隔分流的隐源性卒中患者，封堵治疗降低卒中复发率的效果更明显。

5项试验的不良事件分析结果显示，PFO封堵治疗和单纯药物治疗不良事件发生率无明显差异，但在PFO封堵组中，器械或手术导致的并发症及房颤的发生率明显高于药物治疗组[4-9]。

2.2 Meta分析 尽管在CLOSURE Ⅰ试验[4]、PC试验[5]和RESPECT试验(2013)[6]中，意向治疗组均未达到有统计学意义的结果，但排除CLOSURE Ⅰ试验[4]后的一项关于PC试验[5]和RESPECT 试验(2013)[6]的Meta分析结果表明，与单纯药物治疗组相比，使用AMP封堵对预防复发性卒中更有效[18]。同样，Stortecky等[19]对包括此3项研究在内的4项随机对照试验研究结果进行了Meta分析，以期确定与药物治疗相比，不同器械封堵PFO对预防复发性卒中是否更加安全、有效。结果显示，AMP封堵对预防复发性卒中的有效率为77.1%，HLX封堵为20.9%，STF封堵为1.7%。因此，该研究认为PFO封堵对预防复发性卒中的有效性取决于所使用的封堵器，使用AMP封堵PFO的效果优于药物治疗。但是，Jasper等[20]汇总了关于前述3项试验的13项Meta分析，却发现了相互矛盾的结论，其中一些分析提示PFO封堵可明显减少脑血管事件的发生，而另一些则没有发现明显的差异。

近期对CLOSURE Ⅰ[4]、 PC[5]、RESPECT(2017)[8]、REDUCE[7]和CLOSE[9]5项随机试验进行的Meta分析结果提示：对隐源性卒中合并PFO的患者，与单纯药物治疗比较，PFO封堵治疗更能降低复发性卒中或TIA的发生风险[21-23]，但同时其新发房颤或房扑的风险却更高。

表2 PFO封堵治疗与药物治疗比较的临床随机对照研究Tab. 2 Randomized controlled trials on PFO closure and Medical therapy

2.3 国内外有关指南或专家共识 基于CLOSUREⅠ[4]、PC[5]和RESPECT[6]3项随机对照试验结果，2014年AHA和ASA更新了“预防卒中和TIA患者二次卒中”的指南[15]，更新后的指南建议：对于PFO和隐源性卒中或TIA的患者，在没有DVT证据的情况下，不建议行PFO封堵(推荐级别Ⅲ，证据级别A)；对于PFO合并DVT的患者，可以考虑PFO封堵，但取决于DVT复发的风险(推荐级别Ⅱb，证据级别C)。2016年AAN在修订后的“与PFO和房间隔动脉瘤有关的复发中风”指南[16]中建议：临床医生不应该对PFO和隐源性卒中患者常规进行PFO封堵，在少数情况下，对经过适当的药物治疗而无法确定其他机制的复发性卒中患者可采用AMP封堵器封堵(证据级别C级)。

2017年我国发布的“卵圆孔未闭预防性封堵术中国专家共识”中[17]对于PFO封堵治疗的建议为：隐源性卒中或TIA和PFO伴右向左分流(RLS)者，合并有下列情况之一者，可行PFO封堵治疗，即：①1个或多个PFO解剖学高危因素；②中或大量RLS；③合并1个或多个临床危险因素；④抗血小板或抗凝治疗后仍发生CS(初发或复发)；⑤有明确DVT或肺栓塞(PE)；⑥有右心或植入器械表面血栓。其中解剖学危险因素指：房间隔瘤，大PFO(>4mm)，大量RLS，下腔静脉瓣>10mm，希阿里氏网，长隧道型PFO。临床危险因素指：年龄<55岁，CT或MRI示多发缺血性病灶，临床栓塞事件复发者，DVT或PE病史或易栓症者，Valsalva 动作相关血栓栓塞事件，呼吸睡眠暂停综合征，长途旅行或静止状态下相关的临床事件，同时发生体循环或肺循环栓塞，RoPE评分>6分者。

3 结 语

发生隐源性卒中的PFO患者的首选抗血栓治疗策略目前尚不明确，而且大样本的临床随机对照研究也较少。目前尚缺乏使用新型口服抗凝药物的相关数据或经验，正在进行的评估新型口服抗凝剂治疗隐源性卒中的疗效和安全性的研究可能会为最佳治疗药物的选择提供帮助[3]。尽管RESPECT试验长期随访研究[8]、REDUCE[7]、CLOSE[9]3项试验结果和5项Meta分析的结果均显示PFO封堵联合药物治疗在降低复发性卒中的效果上优于单纯药物治疗，但在PFO封堵联合药物治疗方面，目前国内外尚无根据这些结果更新的指南。在未来，神经内科与心内科医师共同努力，积极参与有关的研究，制定最佳的治疗方案，才能造福更多的隐源性卒中合并PFO的患者。

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