葛根素注射液对病毒性心肌炎患者抗氧化能力的影响

张黎静 黄峥嵘 万晓群 孙文超

361000厦门大学附属第一医院心内科

病毒性心肌炎(viral myocarditis,VMC)发病与柯萨奇病毒等多种病毒感染有关,病毒感染致使心肌不同程度损伤,可能引发心律失常及心肌炎症,大部分患者预后良好,而也有部分患者出现心力衰竭或心源性休克,严重时死亡[1]。VMC发病机制复杂,近年来氧化应激受到重视[2]。中医上VMC归属“心悸”、“胸痹”等范畴。葛根素从中药葛根中提炼而成,其抗氧化作用明确,在缺血性心脏病[3]、冠心病心绞痛[4]等中应用较多,但关于葛根素注射液对VMC的治疗效果极其作用机制报道不多。本研究通过与常规治疗比较,分析葛根素注射液对VMC患者抗氧化能力的影响,探讨其作用机制,为临床用药提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料选择厦门大学附属第一医院2014年1月至2017年3月收治的VMC患者74例。入选标准：(1)经临床、心电图、心肌酶或病原学检查确诊；(2)年龄＞18岁；(3)知情同意参与本次研究。排除标准：(1)免疫系统疾病；(2)凝血系统疾病；(3)合并心脑血管疾病；(4)过敏体质；(5)拒绝参与；(6)资料不全。随机抽签法将患者分为观察组(n=37)与对照组(n=37)。观察组中男性25例,女性12例；年龄平均30.25±3.14岁；体重指数(BMI)平均24.58±1.00 kg/m2。对照组中男性23例,女性14例；年龄平均28.98±3.20岁；BMI平均24.70±1.03 kg/m2。 性别、年龄、BMI两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。本研究经厦门大学附属第一医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法对照组采取常规治疗,包括营养支持、抗病毒、卧床休息、果糖二磷酸钠等。观察组在对照组基础上加以葛根素注射液(齐齐哈尔第二制药有限公司生产,国药准字H20044391,规格：2 ml：100 mg)治疗：葛根素注射液400 mg加入到5%葡萄糖注射液250 ml中稀释,静脉滴注,1次/d,连续干预14 d。

1.3 疗效判定标准用药期间观察患者临床症状、体征变化情况,用药14 d后行心电图、血清心肌酶谱检查,据此评价疗效。显效：治疗后患者临床症状、体征明显缓解,心电图、血清心肌酶谱指标均恢复正常；好转：治疗后患者临床症状、体征有所改善,心电图、心肌酶谱指标基本恢复正常；无效：治疗后患者临床症状、体征不变或加重。总有效率=100%-无效率。

1.4 观察指标入院当日、治疗14 d后次日清晨7点空腹抽血,血清分离后通过ACCESS2全自动化学发光分析仪(贝克曼库尔特公司)测定血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白T(cTnT)水平；酶联免疫吸附法(ELISA)对超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-35(IL-35)测定,试剂盒购自上海江莱生物有限公司；比色法测定血清总抗氧化能力(TAOC)、超氧化物歧化酶(SOD)、还原型谷胱甘肽(GSH)水平,试剂盒购自上海信帆生物科研所；不良反应。

1.5 统计学方法SPSS17.0软件分析数据。计数资料以率表示,χ2检验；计量资料以±s表示,行t检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效观察组、对照组治疗总有效率分别为94.59%、72.97%,组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 心肌酶谱指标与治疗前比较,两组治疗后CK-MB、cTnT水平均明显下降,且观察组均明显低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3 炎症因子及抗氧化与治疗前比较,两组治疗后血清hs-CRP水平明显下降,IL-35、T-AOC、SOD、GSH水平均明显上升,差异有统计学意义(P＜0.05)；观察组治疗后血清hs-CRP水平明显低于对照组、IL-35、T-AOC、SOD、GSH 水平均明显高于对照组(P＜0.05)。见表3。

表1 观察组和对照组治疗效果比较Tab.1 Comparison of treatment effects between the observation group and the control group

表2 观察组和对照组心肌酶谱指标变化(±s,μg/L)Tab.2 Changes of myocardial enzymes indexes in the observation group and the control group(±s,μg/L)

表2 观察组和对照组心肌酶谱指标变化(±s,μg/L)Tab.2 Changes of myocardial enzymes indexes in the observation group and the control group(±s,μg/L)

注：与同组治疗前比较,∗P＜0.05Note.∗P＜0.05 compared with the same group’s pretreatment values

组别 例数 血清肌酸激酶同工酶 肌钙蛋白T治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 37 6.80±1.24 3.51±0.56∗ 0.43±0.09 0.09±0.03∗对照组 37 6.85±1.13 5.07±1.00∗ 0.44±0.11 0.30±0.05∗t 0.181 8.279 0.428 21.907 P 0.857 0.000 0.670 0.000

表3 观察组和对照组炎症、抗氧化指标比较(±s)Tab.3 Comparison of inflammatory and antioxidant parameters between the observation group and the control group(±s)

表3 观察组和对照组炎症、抗氧化指标比较(±s)Tab.3 Comparison of inflammatory and antioxidant parameters between the observation group and the control group(±s)

注：与同组治疗前比较,∗P＜0.05Note：comparision for te same group before treatment,∗P ＜0.05

组别 例数hs-CRP(pg/ml)IL-35(pg/ml)T-AOC(U/mL)SOD(U/L)GSH(mg/mL)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 37 6.13±0.92 1.57±0.64∗ 205.06±26.81 356.28±39.16∗ 8.12±0.89 14.30±1.72∗28.34±3.4058.20±5.42∗43.35±4.9667.73±6.48∗对照组 37 6.20±1.03 3.28±0.86∗ 210.13±28.95 268.54±34.75∗ 8.15±0.91 10.41±1.25∗28.12±3.3740.35±4.41∗42.97±4.7351.04±6.12∗t 0.308 9.703 0.782 10.194 0.143 11.128 0.280 15.539 0.337 11.390 P 0.759 0.000 0.437 0.000 0.886 0.000 0.781 0.000 0.737 0.000

2.4 不良反应用药后两组患者均无肝肾功能异常、血常规异常发生。观察组点滴葛根素后出现轻微发热症状2例,经对症处理后好转；出现暂时性腹胀1例,可自行消失。

3 讨论

VMC临床症状多样,轻重不一,轻者无明显表现,重者则出现急性心力衰竭,甚至猝死,临床诊断难度大,且其发病机制尚不明确。近年来随着免疫学、病毒学的深入研究,认为VMC发病最直接机制与病毒对心肌损伤有关,随病情进展表现出免疫抑制,炎症明显[5]。CK-MB大多数分布在心肌,子宫、小肠等组织少有,心肌损伤后3 h内血清CK-MB水平明显上升,但其持续时间不长,下降快,被公认为心肌损伤标志物。cTnI为心肌损伤诊断新型标志物之一,心肌损伤后短时间内血清便可检出,且持续约14 d,同时仅分布在心肌,其他组织无,用于诊断心肌损伤敏感度、特异度均较高[6]。本研究将CKMB、cTnI作为VMC治疗效果评估指标。CRP为急性时相蛋白,炎症发生后其水平上升。hs-CRP相比CRP能更准确的评价炎症反应,其监测水平0.1～10 mg/L。VMC属于心肌炎症反应,加上局部心肌损伤,造成血清 hs-CRP水平上升。IL-35由 IL-12p35亚基、EB13亚基(均与Treg细胞有关)共价而成,为抗炎因子之一,它对初始CD4+T细胞分化成Th17有一定的抑制作用[7]。Abston等[8]研究表明Treg细胞、Th17细胞平衡对T细胞免疫应答调节,以控制急性VMC进展。赵义发等[9]认为CKMB、cTnI、hs-CRP、IL-35可用于 VMC 诊断。 另外,病毒对心肌侵袭,造成氧自由基增多,出现过氧化反应,致使心肌损伤,且对传导系统影响,增加心律失常发生风险。T-AOC即总抗氧化能力；SOD成为天然氧自由基清除剂,其清除氧自由基能力与自身活性正相关；GSH除了抗氧化、对自由基清除外,还能增强机体免疫功能。

近年来中药制剂在VMC治疗中应用较多,如丹参注射液[10]、稳心颗粒[11]等,通过提高机体抗氧化能力以减轻心肌损伤。《伤寒论》中记载“气虚津伤,内外俱虚”,认为VMC属于“温病”范畴。葛根素注射液从中药葛根提取而成,葛根具有生津止渴、健脾补肾等功效。葛根素注射液药理作用多：血管扩张,抑制血小板聚集；葛根素还能促使微血管因子、内皮素降低,对脂质过氧化抑制,清除自由基；可增强外周组织摄取及利用葡萄糖的能力,降血糖,同时能减少全血黏度等。动物实验发现,小鼠缺氧后应用葛根素能明显减少自由基,保护组织免受自由基引发的损伤[12]。有研究发现葛根素可降低妊娠期糖尿病大鼠血清、胰腺组织白介素-17、白介素-23水平,有一定的抑炎作用[13]。刘诗英等[14]发现葛根素可能是通过对左室心肌组织中转化生长因子β1、结缔组织生长因子表达抑制以减轻心肌纤维化大鼠心肌纤维化。糖尿病大鼠实验表明,葛根素可能是通过减轻心肌氧化应激反应以达到保护糖尿病大鼠心肌损伤的目的[15]。行海舰等[16]发现相比左卡尼汀单药治疗,联合葛根素治疗能更好的降低氧化应激反应,本研究结果与之相符,另外本研究还发现加以葛根素注射液能明显抑制机体炎症反应。安全性方面,本研究发现观察组有3例患者出现轻度发热、暂时性腹胀症状,分析其原因：葛根素注射液成分存在杂质对机体刺激,促使抗体或致敏淋巴细胞产生,再次接触时可能出现发热等过敏反应；患者年龄大也可能因其对药物的吸收,不良反应出现几率相对增多。关于葛根素注射液用药不良反应,有待于进一步研究,临床上需密切观察中药注射液使用情况,尽可能减少不良反应。

葛根素注射液可能是通过抑炎、提高抗氧化能力以减轻VMC患者心肌损伤,提高治疗效果。但受样本例数少、借鉴资料不多影响,关于葛根素注射液治疗VMC的作用机制有待通过大样本、多中心研究进一步证实。

利益冲突无