活血补肾方联合激素治疗狼疮性肾炎的疗效观察

陈海莺 ，陈法宪 ，陈海燕

（1.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007； 2.湖南省常德市石门县磨市镇王官桥卫生室，湖南常德 415314； 3.湖南省常德市石门县计划生育和妇幼保健院，湖南 常德 415300）

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是临床常见的自身免疫性疾病，随着疾病的发展，可累及全身多个系统和器官，对肾脏的影响达100%[1]。狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）是SLE的常见并发症，发病率为40% ～75%，是SLE患者死亡的主要原因之一[2]。目前，西医常采用糖皮质激素、环磷酰胺、来氟米特、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等药物治疗LN，而免疫抑制剂冲击疗法效果虽然良好，但对人体免疫系统损伤较大，若长期服用会逐渐出现较多的毒副作用[3]。此外，某些患者存在糖皮质激素抵抗，效果更不理想。活血补肾方是陈法宪医师治疗LN的常用经验方，经过多年的运用，效果显著。LN主要表现为蛋白尿与水肿，久病必瘀，故用活血补肾之法，联合西药，可更好地控制LN的进展，改善患者的生活质量。本研究中拟采取随机对照法观察活血补肾方治疗LN的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《美国风湿病协会1997年系统性红斑狼疮分类标准》相关诊断标准[4]；SLE活动评分（SLEDAI）≥5分；肾功能异常；中医辨证为肾虚血瘀证；年龄在18～65岁；本研究方案经医院医学伦理委员会批准，所有患者均签署受试知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

排除标准：出现肾功不全尿毒症期、肾病综合征等严重危急病症；合并其他疾病，如心脑血管疾病、肿瘤、精神病等；妊娠或哺乳期。

病例选择与分组：选择湖南中医药大学第一附属医院肾病科2016年8月至2017年7月收治的LN患者62例，年龄21～55岁，平均36.1岁。按入院就诊或住院顺序，随机分为对照组32例和试验组30例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义，具有可经性，详见表1。

1.2 方法

对照组患者口服甲泼尼龙片（商品名美卓乐，Pfizer Italis.r.l公司，进口药品注册证号 H20150245，规格为每片 4 mg）0.5 mg/（kg·d），每日 1 次，晨起顿服；同时，给予注射用环磷酰胺（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32020857，规格为每支0.2 g）静脉滴注，第1天 0.4 g、第 2天 0.6 g溶于 0.9%氯化钠注射液100 mL，每4周1次，共治疗12周。如出现相关症状给予相应对症治疗。试验组患者在对照组基础上加用活血补肾方（熟地黄20 g，山药15 g，山萸肉15 g，茯苓15 g，泽泻 10 g，红花 10 g，桑寄生 15 g，丹参 15 g，牛膝 15 g，女贞子 15 g，红紫草 15 g，桂枝 10 g，桃仁 10 g，甘草 5 g），随证加减，每天1剂，冷水浸泡20 min，武火煲开后改文火继续熬40 min，得400～500 mL药液，分早晚2次温服。共治疗12周。

1.3 观察指标与疗效判定标准

分别于受试前及治疗结束后检测1次观察指标，中医症状评分；24 h尿蛋白定量；肾功能检测包括肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）；免疫学指标包括 IgG、补体 C3、补体C4；狼疮活动积分（SLEDAI）评分；抗ds-DNA滴度。

中医症状评分参考2002年版《中药新药临床研究指导原则》[5]。缓解，主要症状、体征改善率≥70%；显效，主要症状、体征改善率50% ～70%；有效，主要症状、体征改善率30% ～50%；无效，主要症状、体征改善率＜30%。以前三者之和为总有效。蛋白尿临床疗效主要参考卫生部2002年版《中药新药临床研究指导原则》相关标准[5]制订。临床控制，尿常规检查蛋白转阴性，或24 h尿蛋白定量正常；显效，尿常规检查蛋白减少2个+，或24 h尿蛋白定量减少≥40%；有效，尿常规检查蛋白减少1个+，或24 h尿蛋白定量减少＜40%；无效，尿蛋白无减少或增加。以前三项合计为总有效。

1.4 统计学处理

采用Stata 11.0统计学软件处理。计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本 t检验，同组比较采用配对样本 t检验；计数资料以百分比表示，行 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表6。治疗期间，对照组中有1例患者因工作原因无法继续配合完成研究，自行退出。对照组中20例患者出现不良反应，总发生率为64.52%，其中消化道反应13例，主要表现为恶心（9例）、食欲降低（2 例）、腹泻（1 例）、呕吐（1 例）；试验组出现腹泻 8例，总发生率为26.67%。经对症治疗后症状改善，两组不良事件发生率比较，差异有统计学意义（χ2=8.651，P=0.003 ＜ 0.05）。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%）]

表3 两组患者蛋白尿疗效比较[例（%）]

表4 两组患者免疫指标比较（±s，g/L）

表4 两组患者免疫指标比较（±s，g/L）

注：与本组治疗前相比，t=2.069，3.594，3.679，*P=0.043，0.001，0.001＜0.05；与对照组治疗后相比，t=2.019，#P=0.048＜0.05。

组别 时间IgG 补体C3补体C4对照组试验组（n=30）治疗前（n=32）治疗后（n=31）治疗前治疗后15.22 ±4.97 13.16 ±3.66 15.45 ±5.28 11.34 ±3.37*#0.61 ±0.32 0.76 ±0.25*0.63 ±0.28 0.85 ±0.17*0.12 ±0.07 0.14 ±0.10 0.12 ±0.09 0.13 ±0.06

表5 两组患者肾功能变化比较（±s）

表5 两组患者肾功能变化比较（±s）

注：与本组治疗前相比，t=2.069，7.752，8.442，10.749，*P ＜ 0.01；与对照组治疗后相比，t=2.650，4.075，#P=0.010＜0.01。

组别对照组试验组（n=30）时间治疗前（n=32）治疗后（n=31）治疗前治疗后BUN（mmol/L）9.93 ±1.47 7.42 ±1.06*9.72 ±1.68 6.73 ±0.97*#SCr（μmol/L）166.2 ± 16.71 142.6 ± 11.39*169.5 ± 14.75 129.1 ± 14.36*#

表6 两组患者ds-DNA、血沉及SLEDAI评分比较（±s）

表6 两组患者ds-DNA、血沉及SLEDAI评分比较（±s）

注：与本组治疗前相比，t=2.349，2.032，4.060，3.446，*P ＜0.002，＜ 0.047，＜ 0.001，＜0.001。

组别对照组试验组（n=30）时间治疗前（n=32）治疗后（n=31）治疗前治疗后ds-DNA（IU/mL）29.7 ± 7.1 24.2 ± 6.3*28.9 ± 6.8 20.3 ± 9.4*血沉（mm/h）15.1 ± 3.3 14.8 ± 3.1 15.2 ± 3.2 15.1 ± 3.4 SLEDAI评分（分）12.4 ± 6.1 9.4 ± 5.6*12.7 ± 6.8 7.5 ± 4.7*

3 讨论

狼疮肾属祖国医学“阴阳毒”“蝴蝶斑”等疾病范畴，发病率较高，涉及五脏，与脾肾最密切，故先天禀赋不足、后天失于调养为发病的重要条件之一。有医家更着重强调，狼疮肾在肾虚和热毒基础上的瘀热互结证[6]，因此水饮、瘀血、内热、肾虚四者相互影响，故迁延难治，容易复发。西医认为，高免疫球蛋白、低补体是SLE及LN患者活动期的标志之一[7]。目前，免疫抑制剂是治疗LN的主要药物之一。由于水钠潴留、神经精神症状、库欣综合征、胃肠道反应等不良反应太多[8]，因此多采用中医药联合激素或免疫抑制剂疗法，同时减少不良反应，降低复发率，其疗效已得到证实[9-10]。

LN患者多先天禀赋不足，后天失于调养，而呈现“肾阴亏虚，瘀血阻络”的病理表现，长期使用激素，导致机体阴虚阳亢，肾阴不足，故需给予六味地黄丸、知柏地黄丸等滋阴降火[11]。因此，采用补肾滋阴、化瘀通络的治法治疗，以期在改善症状的同时，降低患者不良反应，提高生活质量。活血补肾方中以六味地黄汤为底方，着重加入活血化瘀通络之品。现代药理研究显示，熟地黄有效成分可抗氧化作用延缓细胞老化，可增加血红蛋白浓度及血红细胞数量[12]，减少肾性贫血；山药[13]、山萸肉[14]的有效成分有增强免疫的作用。

本研究结果显示，患者服用本方后，能减少免疫抑制剂和激素所致的毒副作用，约在12周时，实验室指标下降，说明活血补肾方能在治疗LN起到一定作用。同时，能减缓西药对肾脏的毒性，延缓肾功能损害尤其是肌酐的升高，对肾脏保护有一定的临床意义。这与文献[15-16]结果类似。“补肾滋阴，化瘀通络”方法治疗LN效果颇佳，不仅从临床角度验证了“久病必瘀”“血不利则为水”的中医经典理论，同时也为活血补肾法治疗LN提供了一定的临床基础。

本研究的不足之处在于：首先，采用中西药结合的试验组患者的ds-DNA，SLEDA评分及补体C3虽有降低，但与对照组差异不明显，可能与样本量小有关；其次，活血补肾方并未在补体C4及血沉2个指标方面起到改善作用，其原因可能有活血补肾方未改善补体C4及血沉的功能；样本量太小，无法体现出差异。未来应加大样本量进行进一步研究，并进行相关动物试验，继续探讨活血补肾方治疗LN的具体作用机制。

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